Полный фармакопейный анализ лекарственного препарата «Ортофен»

     ГОУ ВПО «СЕВЕРО-ОСЕТИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени К.Л. ХЕТАГУРОВА» 

     ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ СОГУ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     КУРСОВАЯ РАБОТА

     на тему

     ПОЛНЫЙ ФАРМАКОПЕЙНЫЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ОРТОФЕН 
 
 
 
 

     Выполнил: студент 4-го курса

     фармацевтического факультета

     Щербаков Станислав Андреевич 
 

     Владикавказ

     2010

 

      СОДЕРЖАНИЕ 

Введение

Глава I. Литературный обзор

1. Фармакологическое действие лекарственного препарата «Ортофен»
2. Синтез действующего вещества лекарственного препарата «Ортофен»
3. Взаимосвязь структура - фармакологическая активность
4. Методы анализа лекарственного препарата «Ортофен»

Глава II. Экспериментальная часть

Глава III. Собственные исследования

Выводы

Литература 

 

      ВВЕДЕНИЕ 

     Актуальность темы. Более чем 30-летний опыт клинического применения «Ортофена» (диклофенака натрия) привело к тому, что он был признан эталоном, «золотым стандартом» эффективности среди НПВП. И то, что сегодня существует более 50 фирменных наименований - дженериков (воспроизводимых лекарственных форм) этого препарата, дополнительно подтверждает этот факт.

     В качестве объекта наших исследований был выбран «Ортофен», один из наиболее широко применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 7 субстанций ортофена зарубежных производителей и одна субстанция российского производства. Количество зарегистрированных в РФ различных лекарственных форм, содержащих диклофенак натрия, к 2005 году составило более 400 наименований, около 70 % которых - таблетированные лекарственные формы.

     Цель и задачи работы. Целью данной работы был полный фармакопейный анализ лекарственного препарата «Ортофен». Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• ознакомится с различными методами качественного и количественного определения;
• разработать методики качественного определения действующего вещества в таблетируемой лекарственной форме «Ортофен»;
• разработать методику количественного определения данного лекарственного препарата.

 

 

      Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 

     1.1 Фармакологическое действие лекарственного препарата 

     Ортофен (Ortophenum) - натриевая соль 2- [(2,6 - дихлорфенил)-амино] - фенилуксусной кислоты.

     

     Синонимы: Диклофенак, Вольтарен, Диклофенак натрий, Реводин, Фелоран, Афламин, Батафил, Делимой, Дикложесик, Дикломакс, Диклонак, Диралон, Инфланак, Линобол, Профенатин, Софарин, Валетан, Вотаксил, Диктогезик, Диклореум, Реводина, Сорелмон, Верал, Вольтарол, Вонафек, Вотрекс, Мобилак, Наклофен, Скип, Ультрафен, Румафен, Эрлинт, Вурдон Дикло, Алмирал, Ало-Дикло, Биоран, Блезин, Вернакс, Дифисал, Ксенид, Дигнофенак.

     Всасывание

     После приема внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, диклофенак полностью всасывается в кишечнике. Хотя всасывание происходит быстро, однако его начало может быть отсрочено из-за наличия у таблетки кишечнорастворимой оболочки. После однократного приема 50 мг препарата C max отмечается в среднем через 2 ч и составляет 1.5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы. В случае приема таблетки диклофенака во время или после еды, прохождение её через желудок замедляется (по сравнению с приемом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

     После приема таблетки ретард 100 мг Cmax диклофенака в плазме достигается в среднем через 4 ч, среднее значение её составляет 0.5 мкг/мл (1.6 мкмоль/л). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание активного вещества из таблеток ретард и его системную биодоступность.

     В течение 24 ч наблюдения после приема таблетки ретард 100 мг концентрация диклофенака в плазме составляет в среднем 13 нг/мл (40 нмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

     Всасывание диклофенака из суппозиториев начинается быстро, хотя скорость его всасывания меньше по сравнению с аналогичным показателем при приеме внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. После применения суппозитория ректального, содержащего 50 мг активного вещества, Cmax диклофенака в плазме достигается в среднем в пределах 1 ч, но величина Cmax, рассчитанная на единицу применяемой дозы, составляет примерно 2/3 от соответствующего показателя, регистрирующегося после приема внутрь кишечнорастворимой таблетки. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата. 

     Распределение

     Связывание с белками сыворотки крови -- 99.7 %, преимущественно с альбумином (99.4 %). Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его Cmax достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Через 2 ч после достижения Cmax в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и её значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 ч. 

     Метаболизм

     Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, но, преимущественно, посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак. 

     Выведение

     Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263±56 мл/мин. Конечный T1/2 составляет 1-2 ч. T1/2 4-х метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч. Один из метаболитов, 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак, имеет более длительный T1/2, однако этот метаболит полностью неактивен.

     Около 60 % дозы препарата выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного активного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизмененном виде выводится менее 1 % диклофенака. Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью. 

     Фармакологическое действие:

     Нестероидный противовоспалительный препарат, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее (обезболивающее) и жаропонижающее действие, обусловленное угнетением продукции простагландинов. (Простагландины - биологически активные вещества, вырабатываемые в организме. Их роль в организме крайне многогранна, в частности, они ответственны за появление болей и отеков в месте воспаления).

     По силе противовоспалительного и анальгетического действия превосходит ацетил - салициловую кислоту, бутадион и ибупрофен. По эффективности при ревматизме и болезни Бехтерева не уступает прединизолону и индометацину. 

     Показание к применению:

     Применяют Ортофен (Диклофенак - натрий) при остром ревматизме, ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, артрозах, спондилоартрозах. Первичная дисменорея (расстройство менструального цикла), аднексит (воспаление придатков матки). Как вспомогательное средство при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР - органов (уха, горла, носа). 

     Побочные явления:

     Препарат обычно хорошо переносится и редко вызывает побочные явления. Возможны однако (особенно в начале лечения), боли в эпигастральной области, отрыжка, рвота, понос, а также головные боли, повышение артериального давления и легкое головокружение. Эти явления обычно проходят самостоятельно. В отдельных случаях возможны кожные аллергические реакции. 

     Противопоказание:

     Препарат противопоказан при язве желудка и двенадцати перстной кишки и в первые 3 месяца беременности. Осторожность необходима при назначении больным, страдающим желудочно-кишечными заболеваниями. Препарат не назначают детям до 6 лет.

     При длительном применении препарата необходимо контролировать картину крови. 

     Лекарственное взаимодействие:

     Диклофенак может повышать концентрацию лития и дигоксина в плазме при одновременном применении с этими препаратами. Диклофенак, как и другие НПВП, может уменьшать эффект диуретиков. Одновременное применение диклофенака с калийсберегающими диуретиками может привести к повышению уровня калия в крови (в случае такого сочетания лекарственных средств данный показатель следует часто контролировать).

     Диклофенак может быть назначен совместно с пероральными гипогликемическими препаратами и при этом эффективность последних не изменяется. Следует проявлять осторожность при использовании НПВП менее чем за 24 ч до начала применения или после окончания терапии метотрексатом, так как его уровень в крови (и, следовательно, токсичность) может повышаться.

     Влияние НПВП на активность простагландинов в почках может усиливать нефротоксичность циклоспорина.  

     Форма выпуска:

     Таблетки, покрытые оболочкой оранжевого цвета, растворимые в кишечнике; содержат по 0,025 г (25 мг) препарата (в упаковке 30 таблеток); 2,5% раствор в ампулах по 5 мл. Таблетки по 0,05 г. Таблетки ретард по 0,025; 0,05 и 0,1 г. Раствор для инъекций в ампулах по 3 мл. Свечи ректальные по 0,05 и 0,1 г. Гель, крем, эмульгель (1 г - 0,01 г ортофена) в тубах. 

     Условия хранения:

     Список Б. В сухом, прохладном, защищенном от света месте. 

     1.2 Синтез действующего вещества лекарственного препарата «Ортофен» 

     Синтезированный в 1971 году, ортофен относится к классическим НПВП. За более чем 30-летний опыт клинического применения он признан эталоном, «золотым стандартом» эффективности среди НПВП. И то, что сегодня существует более 50 фирменных наименований (дженериков) этого препарата, дополнительно подтверждает этот факт.

     Синтез действующего вещества Ортофена осуществляют из 2,6 - дихлорацетанилида и бромбензола. Образующийся N - (2,6 - дихлорфенилиндолинона - 2 подвергают щелочному гидролизу. 

       

     1.3 Взаимосвязь зависимость «структура - фармакологическая активность» 

     В результате изучения зависимости взаимосвязи «структура анальгезирующая активность» была выявлена следующая закономерность:

1. Ароматический характер ядра способствует проявлению анальгезирующей активности.
2. Анальгезирующей активность обладают наряду с фенольными производными нафталиновые и некоторые гетероциклические аналоги.
3. Введения в ядро электронодонорных групп не изменяет анальгезирующей активности. Введение же электроноакцепторной нитрогруппы резко снижает физиологическую активность.
4. Введение в ароматическую аминогруппу эфиров алкильных групп изо - строения приводить к понижению анальгезирующей активности. Введение же нормальных предельных радикалов, наоборот, повышает активность. Примером тому служит создание дикаина, который в 8-10 раз активнее кокаина. Однако токсичность кокаина в 2-3 раза выше.
5. Соединения, имеющие асимметричные радикалы у азота, не проявляют требуемой анальгезирующей активности.