О Г Л А В Л  Е Н И Е 
 
 

Историческая  справка…………………………………………………………………... 2 

Понятия и термины……………………………………………………………………... 5 

Современная классификация  прионных болезней……………………………………. 6 

Место прионных болезней в инфекционной патологии……………………………… 7 

Структура прионных белков…………………………………………………………… 9 

Физико-химические свойства прионов………………………………………………... 11 

Биологические особенности прионов………………………………………………….. 13 

Прионный ген…………………………………………………………………………… 14 

Патология центральной  нервной системы при прионных болезнях человека ……... 17 

Изучение прионных болезней………………………………………………………….. 26 

Лечение и профилактика прионных болезней человека……………………………… 29 

Диагностика прионных болезней человека и индикация прионного  белка………… 31

Заключение………………………………………………………………………………. 33

 

Список литературы……………………………………………………………………… 34

 

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА 

      Проблема  прионных болезней родилась в рамках учения о  медленных инфекциях, когда  в 1954 г. B.Sigurdsson изложил результаты своих многолетних исследовании массовых заболеваний среди овец, завезенных на о. Исландия из Германии в 1933 г. для  развития каракулеводства. Несмотря на явные клинические различия и неодинаковую локализацию повреждений органов и тканей, B.Sigurdsson сумел обнаружить среди изученных им заболеваний принципиальное сходство, которое в современном виде может быть суммировано в виде четырех главных признаков, отличающих медленные инфекции:

      • необычно продолжительный (месяцы и  годы) инкубационный период;

      • медленно прогрессирующий характер течения;

      • необычность поражения органов  и тканей;

      • неизбежность смертельного исхода.

      Среди изученных B.Sigurdsson заболеваний овец была подробно исследована давно и хорошо знакомая во многих странах болезнь этих животных, известная под названием "скрепи".

      Три года спустя в противоположном регионе – на о. Новая Гвинея – D.C.Gajdusek и V.Zigas (1957) обнаружили и описали новое заболевание среди папуасов-каннибалов, которое известно сегодня под названием "куру". Болезнь носила массовый характер и вскоре была доказана ее инфекционная природа.

      Благодаря исследованиям W.Hadlow (1959) было выявлено большое сходство между клиническими проявлениями, эпидемиологическими показателями и патоморфологической картиной куру у человека и скрепи у овец, на основании чего стало очевидным, что медленные инфекции могут поражать не только животных, но и людей.

      Массовый  характер медленных инфекций, естественно, ставил вопрос об их этиологии, и начавшиеся энергичные поиски в этом направлении вскоре принесли свои плоды.

      За  короткое время был накоплен большой и весьма неожиданный фактический материал: оказалось, что очень многие вирусы, давно и хорошо известные как возбудители острых заболеваний, способны при определенных условиях вызывать в организме медленный инфекционный процесс, полностью отвечающий всем четырем признакам медленных инфекций. В числе таких вирусов вскоре оказались вирусы кори, краснухи, герпеса, клещевого энцефалита, лимфоцитарного хориоменингита, африканской лихорадки свиней, инфекционной анемии лошадей, бешества, вирусы семейства папова, гриппа, иммунодефицита человека и др.

      Следует особо подчеркнуть, что, начиная  с сообщений B.Sigurdsson, в литературе постепенно накапливались данные об особой группе медленных инфекций человека и животных, патоморфологические признаки которых весьма существенно отличались выраженным своеобразием, проявляющимся только в поражении центральной нервной системы, в которой на основе первично-дегенеративных процессов (без признаков воспаления) развивается характерная картина формирования так называемого губкообразного состояния серого и/или белого вещества головного, а иногда и спинного мозга, что может сопровождаться образованием амилоидных бляшек и выраженным глиозом.

      Подобное  своеобразие патоморфологической  картины определило и первичное (и до сих пор используемое) название всей группы этих необычных болезней – "трансмиссивные губкообразные энцефалопатии" (ТГЭ). Именно трансмиссивность губкообразных изменений только в центральной нервной системе и является их патогномоничным признаком.

      На  протяжении нескольких десятилетий  все попытки обнаружить возбудителей ТГЭ заканчивались неудачей, хотя инфекционная природа их была точно доказана многочисленными опытами передачи заболеваний различным животным и не вызывала сомнений.

      Вместе  с тем на протяжении этих лет накапливались данные, которые не прямо, но косвенно позволяли судить по крайней мере о некоторых свойствах возбудителей ТГЭ. И первые же положительные результаты подтвердили правильность или во всяком случае эффективность вирусологического подхода в изучении этиологии ТГЭ.

      Не  имея возможности работать с самим  этиологическим агентом, исследователи предприняли разностороннее изучение инфицированной мозговой ткани, наивысшее содержание инфекционного агента в которой было давно установлено. При этом оказалось, что предполагаемый инфекционный агент обладает следующими свойствами:

      • способен проходить через бактериальные  фильтры с диаметром пор от 25 до 100 нм;

      • не способен размножаться на искусственных  питательных средах;

      • воспроизводит феномен титрования (вызывает гибель зараженных животных при высоких значениях ИД5о);

      • накапливается до титров 10⁵ - 10¹¹ на 1 г мозговой ткани;

      • способен первоначально репродуцироваться  в селезенке и других органах  ретикулоэндотелиальной системы, а затем в мозговой ткани;

      • способен к адаптации к новому хозяину, что нередко сопровождается укорочением инкубационного периода;

      • характеризуется наличием генетического  контроля чувствительности у некоторых хозяев (например, у овец и мышей для возбудителя скрепи);

      • имеется специфический круг хозяев для данного штамма возбудителя;

      • может регистрироваться изменение  патогенности и вирулентности у разных штаммов для различного круга хозяев;

      • возможна селекция штаммов из дикого типа;

      • возможно воспроизведение феномена интерференции (например, медленно репродуцирующегося штамма возбудителя скрепи с быстро репродуцирующимся штаммом в организме мышей);

      • возможна персистенция в культуре клеток, полученных из органов и тканей зараженного  организма.

      Однако наряду с приведенными признаками у возбудителей ТГЭ были обнаружены свойства, которые отличались от таковых у известных вирусов. Так, возбудители ТГЭ оказались устойчивыми к действию бета-пропиолактона, формальдегида, глутаральдегида, ЭДТА, нуклеаз (РНКазы А и III, ДНКазы I), псораленов, нагревания до 80°С (при неполной инактивации в условиях кипячения), УФ-лучей, ионизирующей радиации, ультразвука. Более того, ни одним из инфекционных материалов, полученных от животных или людей, погибших от ТГЭ, долгое время не удавалось заразить интактные клеточные культуры.

      Перечисленные своеобразные свойства дали основание  рассматривать возбудителей ТГЭ  как "необычные вирусы". В связи  с этим и сами заболевания некоторое время подразделяли на две группы: медленные инфекции, вызываемые обычными вирусами, и медленные инфекции, вызываемые необычными вирусами.

      Однако  в начале 80-х годов эти нечеткие определения были значительно конкретизированы, а в дальнейшем и уточнены, что  целиком и полностью связано  с успехами в расшифровке природы возбудителей ТГЭ. Американский биохимик Стэнли Прузинер, используя новые подходы к накоплению и очистке инфекционного начала в мозговой ткани зараженных хомяков, показал, что возбудителем наиболее распространенной в природе ТГЭ – скрепи (заболевание, которое в природе встречается среди овец и коз) – является безнуклеиновый низкомолекулярный (27–30 кДа) белок, который он назвал "инфекционный прионный белок". В качестве инфекционной единицы С. Прузинер предложил наименование "прион". Термин "прион" образован как анаграмма английских слов "белковая инфекционная (частица)" – "proteinaceous infectious (particles)".

      Прион как инфекционная единица состоит  из молекул инфекционного прионного белка.

      Результаты  исследований последних 15 лет полностью подтвердили прионную природу возбудителей ТГЭ, и на этом основании эти заболевания обозначают теперь как "прионные болезни. 

ПОНЯТИЯ И ТЕРМИНЫ 

      Понятия и термины. Постепенное накопление фактов, все более полно характеризующих особенности прионных болезней и их возбудителей, естественно, порождали появление новых терминов и понятий, которые, конечно же, будут использованы при дальнейшем изложении материалов в этой книге и поэтому нуждаются в специальном объяснении.

      Прион – малая белковая инфекционная частица, устойчивая к инактивирующим воздействиям, которые модифицируют нуклеиновые кислоты. Прионы по большей части или исключительно состоят из молекул инфекционного прионного белка и вызывают ТГЭ у человека и животных.

      PrP – прионный белок.

      PrP^Sc _ инфекционный прионный белок, который вызывает скрепи (scrapie) у овец и коз и другие прионные болезни животных и человека. Однако, учитывая, что скрепи является наиболее распространенной в природе прионной болезнью, для обозначения инфекционности прионного белка использованы первые буквы названия заболевания – "Sc" (scrapie).

      PrP^C – неинфекционный прионный белок, который носит наименование "клеточный" и в этом случае "С" – начальная буква английского слова cell (клетка). Неинфекционный (клеточный) прионный белок является жизненно необходимым белком, обнаруживаемым в организме всех млекопитающих, включая и человека. Одной из отличительных черт клеточного прионного белка является его высокая чувствительность к переваривающему действию протеазы К, под действием которой PrP^C полностью разрушается.

      PrP 27-30 – инфекционный прионный белок, сохраняющийся в результате переваривающего воздействия протеазы К на исходный инфекционный прионный белок PrP^Sc. Его молекулярная масса в результате гидролитического воздействия протеазы К снижается лишь незначительно и сохраняется на уровне 27–30 кДа.

      PRNP– ген, кодирующий синтез клеточного прионного белка (PrP^C в организме человека, локализованный на хромосоме 20.

      Prnp – ген, кодирующий синтез клеточного прионного белка (PrP^C в организме мыши, локализованный на хромосоме 2.

      Прионные  палочки – белковые структуры, выявляемые в мозговой ткани зараженных животных или человека и представляющие собой главным образом или исключительно агрегированные молекулы инфекционного прионного белка (PrP 27–30), сформированные в результате экстракции детергентами и ограниченного протеолиза исходного инфекционного прионного белка (PrP^Sc). Морфологически и гистохимически прионные палочки неотличимы от многих амилоидных структур.

      PrP-амилоидные бляшки – амилоидные бляшки, состоящие из прионного белка, обнаруживаемые в мозговой ткани животных или людей, погибших от прионных болезней.

      Конформационные белки – белки, у которых в результате изменений третичной или даже четвертичной структуры меняются некоторые свойства. 

СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

ПРИОННЫХ  БОЛЕЗНЕЙ 

      Как и любая  другая, классификация  прионных болезней представляет собой  попытку искусственного группирования  объектов с целью систематизации фактического материала для простоты его восприятия, обоснованности обобщений и эффективности дальнейших исследований хотя бы в ближайшей перспективе. Отсюда понятно, что большие успехи, достигнутые за последние 10 – 15 лет в области изучения прионов и вызываемых ими заболеваний, обосновали естественную потребность в систематизации накопленных данных.