Что касается спонгиоформных изменений  и отложений PrP^Sc в коре большого мозга, то в значительной части наблюдений ятрогенной БКЯ (в отличие от спорадической формы) они носят очень ограниченный характер. Клинико-морфологические сопоставления показали, что у большинства больных, получавших человеческий гормон роста, заболевание по клиническому течению больше напоминало куру. Оно характеризовалось длительным инкубационным периодом, колебавшимся от 4 до 30 лет, постепенным нарастанием мозжечковой симптоматики. Деменция у некоторых больных развивалась только в терминальной стадии заболевания.

      Семейная  БКЯ. В 10% случаев БКЯ носит семейный характер и связана с мутациями в гене PRNP. Еще до открытия генетической патологии было очевидно, что семейные случаи БКЯ имеют клиническую картину, несколько отличающуюся от проявлений классической спорадической БКЯ. Заболевание начинается обычно в более молодом возрасте и характеризуется большей продолжительностью. Первые проявления часто связаны с мозжечковыми симптомами, и патоморфологическое исследование обычно подтверждает тяжелое поражение мозжечка. При этом прослеживается определенный параллелизм между степенью поражения мозжечка и большей продолжительностью течения болезни. Высказывается предположение, что распространение инфекционного агента в ЦНС в семейных случаях БКЯ происходит более медленно, чем в спорадических случаях, однако в настоящее время этот процесс остается недостаточно изученным.

      Отложения PrP^Sc, как и спонгиоформные и другие изменения мозга, часто топографически довольно ограничены и носят локальный характер, что обнаруживается только при тщательном морфологическом исследовании. В ряде семейных случаев БКЯ изменения более выражены в базальных ядрах и мозжечке, где выявляются куру-бляшки, содержащие PrP^Sc, при отсутствии в других отделах мозга изменений, характерных для прионных заболеваний.

      Куру. Этот вариант прионных заболеваний человека связан с традицией каннибализма в племени Форе в восточном нагорье Папуа Новой Гвинеи. Ведущим клиническим проявлением куру является прогрессирующая дисфункция мозжечка и поэтому неудивительно, что атрофия мозжечка, преимущественно червя, была единственным проявлением заболевания, обнаруженным при макроскопическом исследовании мозга в таких случаях.

      Микроскопически наиболее выраженные изменения также  локализуются в мозжечке. Они выражаются в утрате нейронов зернистого слоя, а также грушевидных нейронов (клетки Пуркинье), в веретенообразном набухании проксимальных отделов аксонов многих оставшихся клеток Пуркинье ("торпеды") и интенсивном глиозе с пролиферацией глии Бергмана.

      Синдром Герстманна-Штреусслера-Шеинкера (СГШШ). СГШШ представляет собой доминантно наследуемую форму прионного заболевания, клинически проявляющуюся прогрессирующей спинно-мозжечковой атаксией с деменцией, развитие которой обусловлено мутацией в гене PRNP.

      Наиболее  характерным морфологическим признаком  СГШШ является отложение мультицентрических амилоидных бляшек практически во всех отделах мозга, но наиболее многочисленны они в мозжечке, где располагаются преимущественно в молекулярном и зернистом слоях коры; в меньших количествах они обнаруживаются в белом веществе мозжечка, в коре полушарий большого мозга и базальных ядрах. Мультицентрические бляшки при СГШШ представлены крупными центрально расположенными массами амилоида, вокруг которых имеются более мелкие дополнительные отложения. Куру-подобные (моноцентрические) амилоидные бляшки, характерные для куру и спорадической БКЯ, также могут выявляться при СГШШ.

      Наряду  с многочисленными амилоидными  бляшками для СГШШ характерны изменения мозжечка, что выявляется уже при его макроскопическом исследовании в виде выраженной атрофии. Микроскопически особенно характерна дегенерация зубчатого ядра, сочетающаяся с гибелью нейронов и распространенным астроглиозом.

      Фатальная семейная инсомния (ФСИ). При ФСИ, представляющей собой доминантно наследуемую форму прионного заболевания, наиболее выраженные морфологические изменения развиваются в вентральном и дорсомедиальном ядрах таламуса, где погибает более 50% нейронов и развивается реактивный астроцитоз. Спонгиоформные изменения в указанных отделах таламуса также могут выявляться, но на первый план выступают дегенеративные изменения нейронов таламуса, выраженный астроглиоз в сочетании с отложением PrP^Sc при отсутствии спонгиоза. В других отделах таламуса, а также в коре большого мозга и мозжечка выпадения нейронов и глиоз значительно менее выражены. Изменения в коре большого мозга минимальны. Они выражаются в виде небольшой очаговой пролиферации астроцитарной глии. Лишь в одном случае были выявлены слабовыраженные спонгиоформные изменения, преимущественно во II и IV слоях коры. | В мозжечке отмечаются веретенообразное набухание аксонов на  их отдельных участках ("торпеды") многих клеток Пуркинье и  гибель небольшого числа клеток Пуркинье и клеток-зерен. Амилоидные бляшки отсутствуют. Отмечается утрата нейронов  в нижней оливе более чем на 50%.

      Установлено, что при ФСИ, несмотря на отсутствие выраженных морфологических изменений  в различных областях мозга,  иммуноцитохимически  выявляется распространенное отложение патологической изоформы PrP^Sc, устойчивой к протеазе. Это согласуется с гипотезой, что накопление PrP^Sc предшествует развитию морфологических изменений мозга и является причиной нарушения функции нейронов.

***

      Расширение  клинического спектра прионных болезней человека произошло благодаря достижениям в области молекулярной генетики и нейрохимии прионных заболеваний. Эти достижения в свою очередь сопровождались более детальным изучением патогенетических механизмов и структурных изменений, развивающихся в ЦНС при различных формах этих заболеваний. Современные методы исследования, особенно иммуноцитохимические, позволили выявить более широкий спектр изменений в ЦНС, чем это было описано ранее, до открытия отложений PrP^Sc, в классических работах по патоморфологии прионных заболеваний. Эти данные важны при дифференциальной диагностике прионных болезней человека и других нейродегенеративных заболеваний. Оказалось, что спектр иммуноокрашивания, отражающий отложение PrP^Sc в ткани мозга, характеризуется такой же вариабельностью, как и спектр морфологических изменений, описанных в классических публикациях. Поэтому для установления закономерностей локализации PrP^Sc при разных прионных болезнях необходимо исследовать важнейшие отделы мозга - участки коры большого мозга из лобной, теменной, височной и затылочной долей, а также базальных ядер, таламуса, гипоталамуса, ствола мозга и мозжечка.  Дальнейшие перспективы связывают с экспериментальным воспроизведением прионных заболеваний у трансгенных животных, что позволит детально исследовать эволюцию структурных изменений в ЦНС при различных формах прионных болезней, а также изучить взаимоотношения между морфологическими изменениями и отложениями PrP^Sc в ткани мозга. Таким образом, иммуноцитохимия стала важнейшим инструментом, расширяющим наше понимание основных патологических процессов, развивающихся в головном мозге при прионных заболеваниях человека. При установлении закономерностей изменений и локализации отложений PrP^Sc, возможно, будет найден ключ к пониманию патогенеза этого заболевания.

      Значительное  сходство патологической картины мозга  при прионных заболеваниях человека и при болезни Альцгеймера  указывает на существование общих  механизмов, приводящих к изменениям нейронов и их гибели при этих неизлечимых заболеваниях. Оба заболевания чаще развиваются как спорадические формы, а в семейных случаях заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлено специфическими генетическими мутациями. Утрата нейронов и реактивный глиоз отмечаются в ЦНС при обоих заболеваниях. Установлен общий механизм формирования и эволюции амилоидных бляшек в мозге при болезни Альцгеймера и прионных заболеваниях, в котором принимают участие отростки нейронов, микроглиальные клетки и отростки астроцитов. Однако между этими заболеваниями имеются и различия. В первую очередь это характер белка, входящего в состав амилоидных бляшек. Кроме того, изменения нейрофибрилл, являющиеся наиболее распространенной формой патологии нейронов при болезни Альцгеймера, очень редко наблюдаются при прионных заболеваниях. В противоположность прионным заболеваниям, при болезни Альцгеймера отсутствуют доказательства трансмиссивности. Все это свидетельствует о том, что перспективным направлением исследований прионных болезней человека является сопоставительный анализ изменений, развивающихся в ЦНС при других заболеваниях, относящихся к нейродегенеративным. 

ИЗУЧЕНИЕ  ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ 

      В последние годы интерес к прионным болезням в мире резко возрос в связи с эпидемией ГЭКРС в Англии. В этот период, в основном в Англии, зарегистрировано 23 спорадических наблюдения нового варианта БКЯ, дебют которой отмечался в молодом возрасте, что нетипично для этого заболевания, причем при патогистологическом исследовании мозга умерших больных были выявлены изменения, сходные с таковыми при ГЭКРС. Это позволило высказать предположение о возможности заражения людей через продукты, производимые из мяса этих животных.

      Ситуация  еще больше обострилась в связи  с тем, что в последние годы появились прецеденты прорыва существующих для прионов видовых барьеров. Так, прионные заболевания стали регистрироваться у животных, у которых в обычных условиях эта патология не наблюдается (кошки, а также некоторые животные, содержащиеся в неволе в зоопарке), что связывается с кормлением их продуктами, приготовленными из тканей животных - традиционных носителей этого инфекционного белка (овцы, козы).

      И наконец, в самое последнее время  появились сообщения об идентичности прионов, выделенных от больных с  новым вариантом БКЯ и от коров с трансмиссивной спонгиоформной энцефалопатией. Эти работы были проведены в рамках Национального проекта наблюдения за БКЯ, который был создан в Великобритании в 1990 г. для оценки возможных влияний спонгиоформной энцефалопатии крупного рогатого скота на здоровье человека.

      Приведенные данные свидетельствуют о реальной возможности заражения людей прионами при употреблении в пищу мясных продуктов, полученных из пораженных этими возбудителями животных.

      До  сих пор пересматривается терминология этих заболеваний. Термин "спонгиоформная энцефалопатия" неадекватен, поскольку, например, у больных с ФСИ этот признак выражен минимально. Термин "трансмиссивная энцефалопатия" также проблематичен из-за сложности демонстрации трансмиссивности. Термин "прионные болезни" наиболее приемлем, поскольку включает в себя уникальные особенности этих болезней и центральную роль прионов в их патогенезе, которая тем не менее может быть разной при спорадических, трансмиссивных и наследственных формах.

      Прогресс в понимании природы прионных заболеваний человека связан с изучением возможности их передачи животным и с обнаружением прионного белка в результате молекулярного клонирования его гена PRNP, который картирован на коротком плече хромосомы 20, а также с созданием трансгенных мышей, экспрессирующих включенный в их геном (вместо собственного) мутировавший PrP ген. Патологическая изоформа прионного белка (PrP^Sc) отличается от нормальной (PrP^C) своей высокой резистентностью к расщеплению протеазой К, нерастворимостью после очищающей экстракции, способностью накапливаться во вторичных лизосомах, посттрансляционным синтезом и обогащением во время процесса выделения прионного инфекционного начала. При этом PrP^Sc образуется путем конформации PrP^C хозяина.

      В настоящее время считается, что прионные заболевания возникают в результате накопления PrP^Sc, а не подавления функции PrP^C. Первично PrP^Sc накапливается в клетке, где откладывается в цитоплазматических пузырьках, многие из которых являются вторичными лизосомами. В последующем этот протеин высвобождается во внеклеточное пространство и откладывается в амилоидных бляшках.

      С углублением понимания этиологии  классических прионных болезней человека (БКЯ, куру и СГШШ) в настоящее время считается целесообразным их разделение на спорадические, приобретенные и наследственные (тaбл.2). При этом они рассматриваются как клинико-патологические синдромы в рамках, по-видимому, более широкого спектра заболеваний. Свидетельством этому являются описание в последние годы не только фатальной семейной инсомнии, но и некоторых вариантов БКЯ и СГШШ, характеризующихся определенными мутациями гена прионного белка.

      Так, описаны семьи с наследственными  прионными заболеваниями, в которых отмечался выраженный фенотипический полиморфизм, напоминающие БКЯ и СГШШ, равно, как были случаи, не имеющие сходства с БКЯ и СГШШ. В литературе приведены наблюдения, идентифицированные путем анализа PRNP-гена, которые были атипичны не только клинически, но и морфологически, поскольку в них полностью отсутствовали классические патогистологические признаки прионных болезней. В отдельных семейных случаях БКЯ обращается внимание на их клиническое сходство с рядом нейродегенеративных заболеваний, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, лобная дегенерация неальцгеймеровского типа, боковой амиотрофический склероз с деменцией. Следует отметить, что в последние годы в литературе сложилось мнение о целесообразности обозначения семейных случаев прионных болезней как наследственных с подразделением их в зависимости от характера мутации PRNP-гена. К настоящему времени обнаружено более 20 мутаций PRNP, достоверно связанных с врожденными прионными заболеваниями.