Противоопухолевые вакцины

лизат цельных опухолевых клеток, пептиды, элюированные с поверхности аутологичных опухолевых клеток, гибриды «ДК опухолевая клетка» . РНК и ДНК опухолевой клетки также могут быть трансфецированы в ДК с целью синтеза антигенного опухолевого белка и/или представления на своей поверхности иммуногенных пептидов. Противоопухолевым эффектом обладают так же экзосомы, которые представляют собой «антиген представляющие пузырьки», полученные из опухолевых клеток или ДК . В последнее время установлено, что выбор типа ДК для клинического применения зависит от типа антигена. ДК процессируют антиген, который может быть доставлен как пептид, белок или генетическая вакцина. Не зрелые ДК, которые активно используют эндоцитоз и эффективно захватывают экзосомы, могут быть наиболее подходящими для доставки иммуногенного белка или антигенных комплексов. В противоположность этому, зрелые ДК с высокой экспрессией HLA молекул могут быть наиболее подходящими для использования пептидов. Короткие пептиды (от 8 до 10 аминокислотных остатков) могут напрямую связываться с HLA (МНС) молекулами на поверхности ДК и не нуждаются в захвате антигена и его процессинге. В клинических исследованиях оцениваются молекулярно биологические методы, которые способствуют увеличению функциональной активности ДК. Генные манипуляции с ДК ex vivo способствуют экспрессии на их поверхности иммуностимулирующих молекул, которые могут усилить ДК–Т клеточные взаимодействия и, как следствие, – противоопухолевый иммунный ответ. Производится также поиск оптимальной дозы ДК, разрабатывается график вакцинаций, оцениваются пути введения ДК вакцины. Установлено, что ДК должны обладать следующими свойствами: 1) после культивирования ex vivo быть жизнеспособными in vivo в течение

продолжительного  времени, так как они могут  достаточно долго не встретить уникальные (редко встречающиеся) антигенспецифические Т клетки в лимфатических узлах; 2) эффективно мигрировать к лимфатическим узлам; 3) содействовать эффекторной функции Т клеток in vivo. Кроме того, выживаемость эффекторных Т клеток in vivo, генерированных с помощью вакцинации, нуждается в продолжительной поддерживающей стимуляции, обеспечивая тем самым оптимальную и устойчивую ориентацию на опухоль.

Важным является клинически оценить подкожное, внутрикожное, внутриопухолевое, внутривенное и внутрилимфатическое введение ДК вакцины. Введение вакцины в периферические лимфатические узлы обеспечивает доставку в лимфоидную ткань и длительное поддержание там стимулирующей способности Т клеток. При внутривенном введении ДК оседают в легких, печени, селезенке и костном мозге, но они не обнаруживаются в лимфатических узлах или опухолевых образованиях. В противоположность этому, исследования с использованием внутрикожного введения ДК, полученные из моноцитов, показали миграцию ДК в лимфатические узлы. В этих исследованиях использовались незрелые ДК и их количество было незначительным. Это свидетельствует о том, что незрелые ДК являются оптимальной популяцией для достижения вакциной периферической лимфоидной ткани. Вместе с тем, Schuler Thurner и коллеги (2000) использовали зрелые ДК, полученные из моноцитов ex vivo, которые эффективно стимулировали противоопухолевый иммунный ответ. Без прямого сравнения эти данные можно объяснить эффективной миграцией и представлением опухолеассоциированных антигенов Т лимфоцитам активированными ex vivo ДК. Перспективным является применение ДК вакцин с рекомбинантными гемопоэтическими, провоспалительными или Т клеточными цитокинами (Flt 3 лиганд, ГМ КСФ, CD40 лиганд, интерлейкин 2, 12, интерферон γ, α и др.). Эти цитокины могут быть использованы как адъюванты при проведении ДК вакцинотерапии. Таким образом, представленный обзор литературных данных показывает, что методы противоопухолевой вакцинотерапии (вакцинации) могут быть самыми разнообразными. Разработке перспективных методов в этом направлении способствуют успехи, достигнутые в области молекулярной биологии, гибридомная технология, рекомбинантные формы различных биологически активных веществ и многие другие достижения. Решение вопроса об эффективности противоопухолевых вакцин, применяемых с лечебной и адъювантной целью, будет основано на получении объективных данных об увеличении продолжительности жизни онкологических больных, отсутствии риска развития поствакцинальных осложнений и соотношении стоимость/эффективность. 
 
 
 
 
 
 
 

Литература 

1. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи // Практ. онкол. – 2001. – № 4(8). – C. 58 64.

2. Andreola G., Rivoltini L., Castelli C. et al. Induction of lymphocytes apoptosis by tumor cell secretion of FasL bearing

microvescicles // J. ExP. Med. – 2002. – Vol. 195. – P. 1303 1316.

3. Banchereau J., Briere F., Caux C. et al. Immunobiology of dendritic cells // Ann. Rev. Immunol. – 2000. – Vol. 18. – P. 767 811.

4. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and control of immunity // Nature. – 1998. – Vol. 392. – P. 121 135.

5. Banchertau J., Palucka A.K., Dhodapkar M. et al. Immune and clinical response in patients with metastatic melanoma to

CD34+ progenitor derived dendritic cell vaccine // Cancer Res. – 2001. – Vol. 61. – P. 6451 6458.

6. Belli F., Testori A., Rivoltini L. et al. Vaccination of metastatic melanoma patients with autologous tumor derived heat shock

protein peptide complex 96 (Oncophage): clinical and immunological findings // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 4169 4180.

7. Bendandi M. Complete molecular remissions induced by patient specific vaccination plus granulocyte monocyte colony

stimulating factor against lymphoma // Nat. Med. – 1999. – Vol. 5. – P. 1171 1177. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

ПЛАН:

1. Противоопухолевые вакцины
2. Опухолеассоциированные антигены
3. Распознавание опухолеассоциированных антигенов регуляторными Т лимфоцитами
4. Нарушения распознавания опухолеассоциированных антигенов регуляторными Т лимфоцитами
5. Восстановление распознавания опухолеассоциированных антигенов регуляторными Т лимфоцитами с помощью противоопухолевых вакцин
6. Классификация противоопухолевых вакцин