Ректальные и вагинальные капсулы

Введение.

Исторический  обзор

     Предшественниками современных желатиновых капсул можно считать крахмальные облатки (капсула для приёма порошковых лекарств неприятного вкуса, изготовленная из теста, получаемого смешением крахмала с крахмальным клейстером). Первое упоминание о них, как считают ученые, относится к 1500 г до н. э. и обнаружено Георгом Эбертом в древнеегипетском папирусе. Однако впоследствии о них, к сожалению, забыли. Поэтому капсулы в их современном виде можно считать относительно молодой лекарственной формой — первый патент на изготовление желатиновых капсул для фармацевтических целей был получен в 1833 году французским студентом-фармацевтом Франсуа Моте и парижским аптекарем Жозефом Дюбланком.Первые капсулы получали погружением небольшого кожаного мешочка, заполненного ртутью, в расплав желатина. После того, как желатиновая пленка высыхала и затвердевала, ртуть удаляли, а полученную капсулу можно было легко снять. Капсулы заполняли медикаментом (в то время только жидким — масла или масляные растворы, которые вводили при помощи пипетки), а отверстие герметично закрывали каплей желатина. В том же году Моте получил дополнительный патент на процесс, в котором кожаный мешочек с ртутью был заменен металлическим штифтом в форме оливы.Этот метод в усовершенствованном виде применяется и до настоящего времени в лабораторной практике при изготовлении мягких желатиновых капсул.

     Американская  фирма Parke, Davis & Co впервые начала выпускать мягкие капсулы методом штампования. Этот метод в 1933 году был усовершенствован американским инженером Робертом Шерером, основателем одноименной компании (R. P. Sherer), он заменил горизонтальный пресс на 2 вращающихся вертикальных барабана, снабженных рядом винторезных матриц, вырезающих капсулы сразу после их заполнения через специальные клиновидные устройства с одновременным запаиванием.

     Все это послужило производственной базой для широкого выпуска капсулированных  лекарственных препаратов во всем мире после открытия антибиотиков. Начало широкого применения в медицинской  практике антибиотиков, характеризующихся  неприятным горьким вкусом, послужило  толчком в развитии этой лекарственной  формы. После освоения выпуска высокопроизводительных автоматов, позволявших получать желатиновые капсулы в действительно больших количествах, темпы роста препаратов в этой лекарственной форме значительно опередили аналогичные показатели других форм.

 

      Капсулы, как лекарственная  форма 

 

     Капсулы – дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку.

     Капсулы предназначены для приема внутрь, а также для ректального и  вагинального способа введения.

     Классификация желатиновых капсул

 

     Большое разнообразие капсулированных препаратов требует их систематизации и классификации.

     Общепринято деление желатиновых капсул в  зависимости от технологии получения  на твердые или двустворчатые (capsulae dure), состоящие из разделяющихся между собой корпуса и крышечки, и на мягкие (capsulae molles) или цельные, которые, в свою очередь, в зависимости от технологии получения, могут быть разделены на шовные (имеющие продольный шов спайки двух равных половинок), с капельной запайкой и бесшовные. Приходится сталкиваться с не совсем верным представлением, что твердые капсулы должны быть твердыми на ощупь, а мягкие — эластичными. В действительности это справедливо лишь отчасти. Мягкие капсулы получили свое название от того, что наполнитель в процессе их изготовления помещается еще в мягкую, эластичную оболочку, после чего капсулы подвергаются дальнейшим технологическим процессам формования, в результате которых первоначальная эластичность оболочки частично, а иногда и полностью, теряется. Твердые же капсулы заполняются лишь после того, как предварительно пройдут весь технологический цикл формования и приобретут жесткость.

     Можно подразделять капсулы в зависимости  от предназначения: кроме большого спектра лекарственных и лечебно-профилактических средств, для медицинской практики, находят широкое распространение  различные пищевые добавки, выпускаемые  в капсулах, препараты для ветеринарии, а также получающие все большую популярность на Западе косметические средства (ароматизаторы для ванн, косметические кремы, масла и др.)

     Значительное  расширение номенклатуры современных  лекарственных препаратов и технологических  возможностей их получения позволяют  разделить капсулы по месту введения: кроме широко применяющихся энтеральных капсул, в настоящее время выпускаются препараты в форме капсул для местного применения (ректальные, вагинальные, сублингвальные, известны работы по созданию капсул для жевания, а также содержащих капли ушные и глазные).

     Желатиновые капсулы.

 

     Под термином «капсулы» понимают два  вида продукции заводского производства:

     1) специальные вместилища из желатиновой массы для помещения в них разных доз лекарственных веществ;

     2) готовые дозированные ЛФ – желатиновые капсулы и микрокапсулы, заполненные порошкообразными, гранулированными, пастообразными и жидкими лекарственными веществами.

     Чаще  они предназначены для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и др. способов введения. Основное их назначение при приеме внутрь –  маскировка неприятного вкуса и запаха лекарства.

     Впервые желатиновые капсулы были  предложены в 30-х годах прошлого столетия во Франции. Вначале они получили распространение  только в аптечной практике. Однако постепенно и особенно за последние  годы эта ЛФ стала очень перспективной благодаря:

     - высокой точности дозирования помещаемых в них лекарственных веществ;

     - лекарственные вещества защищены от воздействия света, воздуха, влаги;

     - исключается неприятный вкус и запах лекарственных веществ;

     - капсулы имеют хороший, внешний вид и легко проглатывается;

     - быстро набухают, растворяются и всасываются в желудочно-кишечном тракте, фармакологическое действие лекарственные вещества проявляется через 4 – 5 минут;

     - характеризуются высокой биологической доступностью.

     В желатиновых капсулах могут отпускаться  все вещества, не вступающие во взаимодействие с глицерином и желатином и не растворяющие желатин.

     Недостатком желатиновых капсул является их высокая  чувствительность  к влаге. Это  требует соблюдения определенных условий  их хранения. Другой недостаток желатиновых  капсул – прекрасная среда для  размножения микроорганизмов –  предотвращается добавлением в  массу консервантов: нипагина (0,4%) нипазола (0,4%), сорбиновой кислоты (0,1 – 0,2%) и др. 

     Различают 2 типа капсул:

      1) твердые с крышечками;

      2) мягкие, с цельной оболочкой.

     Консистенция  капсул зависит от соотношения трех основных компонентов: желатина, глицерина  и воды. Глицерин частично может  заменяться другими пластификаторами – сорбитом, сахарным сиропом.

     Твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами  состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должнысвободно входит одна в другую, не образуя зазоров.

     Мягкие  капсулы – для жидких и пастообразных лекарственных веществ. Имеют форму сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую  полусферическими концами.

     Качество  капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время  насчитывается свыше 50: желатин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, ПВХ  и др. Основным сырьем для получения  капсул является  желатин. 

       Получение желатина.

     Использование желатина при  изготовлении капсул основано на способности его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Его получают из различного коллагенсодержащего сырья – костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Продукт, полученный при кислой обработке, известен как желатин типа «А», при щелочной – типа «Б». В нашей стране применяют желатин типа «Б», хотя наиболее перспективен желатин типа «А» (получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью).

     Желатин – ВМС белковой природы – продукт  частичного гидролиза коллагена, в  основе его белковой молекулы лежит  полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, главным из которых являются глицин, пролин, аргинин, лизин и др.

     Изготовление  мягких желатиновых капсул тремя  способами: погружением, прессованием и капельным способом.

     Изготовление  твердых желатиновых капсул погружением  и прессованием. В нашей стране их получают по первому методу. 

     Получение мягких желатиновых  капсул. 

     1-й  способ - способ погружения (Горьковский  ХФЗ).

     Состоит из следующих операций:

     -         приготовление желатинового раствора;

     -         изготовление оболочек капсул;

     -         наполнение капсул;

     -         запайка капсул;

     -         контроль капсул;

     -         сушка капсул;

     -         шлифовка капсул;

     -         промывка капсул;

     -         регенерация отбракованных капсул. 
 

     Приготовление желатинового раствора (массы).

     Для его приготовления используют желатин, глицерин и воду. Для мягких капсул расходуют 20 – 25% глицерина, для твердых – 0,3%. Кроме этого, берут пластификаторы: сорбит, полиэтиленсорбит с оксиэтиленом; красители: титана двуоксид (белый), аморант кислый, эритрозин (красный), тартразин (желтый), индиготин (синий). Для антимикробной устойчивости оболочек в состав раствора вводят консерванты: нипагин и нипазол, кислоту бензойную, натрия бензоат и др.

     Желатиновую массу готовят в эмалированном  реакторе с паровой  рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25 – 30 об/мин). Во избежание инфицирования оборудование и производственные помещения подвергают дезинфекции 2 раза в месяц, аппараты – острым паром. 

     Существуют 2 метода получения  желатиновой массы:

     а) с набуханием желатина;

     Желатин в реакторе заливают водой (температура 15 – 18º С) на 1,5 – 2 часа, затем расплавляют  его при t=45 - 75ºC при перемешивании  в течение 1 часа добавляют консерванты  и др. вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин.

       Затем отключают обогрев и  мешалку, оставляют массу в  реакторе на 1,5 – 2 часа с подключением  вакуума для удаления из массы  пузырьков воздуха. Приготовленную  массу передают в термостат  и выдерживают при t = 50 (60) ºС для стабилизации 2,5 – 3 часа. Эта технология используется для получения капсул методом прессования с высокой концентрацией желатина.

     б) без набухания желатина.

       В воде, нагретой в реакторе до 70 -75ºС, растворяют консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5 – 3 часа при t = 45 - 50ºС. 

     Изготовление  оболочек капсул способом погружения.

     а) Мягкие капсулы.

     Желатиновые оболочки изготовляются с помощью  макальных рамок – форм. Формы  представляют собой дюралюминиевые колышки овальной формы (высотой 21 мм, диаметром 10 мм), укрепленные на рамке  в количестве 28 штук на расстоянии 50 мм друг от друга.  Перед маканием рамку с формами помещают в  холодильник и выдерживают 5 – 6 минут  при температуре 3 – 8ºC. Охлажденную  рамку, предварительно смазанную тонким слоем персикового масла, плавно опускают в макальную ванну, заполненную  нагретой массой, затем плавно вынимают, дают стечь избытку массы и, перевернув колышками вверх, вновь ставят в  холодильник для желатинизации на 10 – 15 минут (при этом рамки двигаются по транспортеру). От температуры макания, охлаждения и желатинизации зависят толщина и масса оболочки. Масса оболочки должна быть в пределах 0,85 – 0,9 г.