Роль наследственности и среды в наследственной патологии человека

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 
 
    

 

 

 

 

 

 

Генетический груз в популяциях людей

Так же как и в популяциях других организмов, наследственное разнообразие снижает реальную приспособленность  популяций людей. Бремя генетического  груза человечества можно оценить, введя понятие летальных эквивалентов. Считают, что число их в пересчете на гамету колеблется от 1,5 до 2,5 или от 3 до 5 на зиготу. Это означает, что то количество неблагоприятных аллелей, которое имеется в генотипе каждого человека, по своему суммарному вредному действию эквивалентно действию 3—5 рецессивных аллелей, приводящих в гомозиготном состоянии к смерти индивидуума до наступления репродуктивного возраста.

При наличии неблагоприятных аллелей  и их сочетаний примерно половина зигот, образующихся в каждом поколении  людей, в биологическом плане  несостоятельна. Такие зиготы не участвуют  в передаче генов следующему поколению. Около 15% зачатых организмов гибнет до рождения, 3 — при рождении, 2 — непосредственно после рождения, 3 — умирает, не достигнув половой зрелости, 20 — не вступают в брак, 10% браков бездетны.

Неблагоприятные последствия  генетического груза в виде рецессивных  аллелей, если они не приводят к гибели организма, проявляются в снижении ряда важных показателей состояния  индивидуума, в частности его  умственных способностей. Исследования, проведенные на популяции арабов в Израиле, для которой характерна высокая частота близкородственных  браков (34% между двоюродными и 4% между дважды двоюродными сибсами), показали снижение умственных способностей у детей от

таких браков.

Исторические перспективы человека в силу его социальной сущности не связаны с генетической информацией, накопленной видом Homo sapiens в ходе эволюции. Тем не менее человечество продолжает «оплачивать» эти перспективы, теряя в каждом поколении часть своих членов из-за их генетической несостоятельности. [5]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медико-генетическое консультирование. Профилактика наследственной патологии.

 

Медико-генетическое консультирование (МГК)- это один из видов специализированной медицинской помощи, направленный на предотвращение рождения ребенка с наследственным заболеванием. Впервые медико-генетическая консультация была организована выдающимся отечественным невропатологом С.Н. Давиденковым в конце 20-х гг. прошлого века на базе Института нервно-психиатрической профилактики в Москве, а первый кабинет по медико-генетическому консультированию был открыт в 1941 году в Мичиганском университете в США. Принято считать, что термин «генетическая консультация» был предложен С. Ридом в 1947 г. Именно он впервые написал краткое руководство по генетическому консультированию. В настоящее время в нашей стране и за рубежом создана сеть медико-генетических консультаций и Центры медико-генетической помощи, основная функция которых заключается в предупреждении возникновения наследственных заболеваний в семье. Ведущим учреждением по генетическому консультированию в нашей стране является Медико-генетический научный центр РАМН в Москве. Значительную работу по медико-генетическому консультированию выполняют Межрегиональные центры в г. Воронеже, Самаре, Санкт-Петербурге, Уфе и др.

Как правило, люди обращаются к врачу-генетику для того, чтобы получить прогноз здоровья будущего ребенка. Наиболее часто врачу генетику приходится проводить, так называемое, ретроспективное консультирование, которое осуществляется в семье, уже имеющей больного ребенка. В этом случае, основная цель генетического консультирования состоит в определении повторного риска рождения больного ребенка в семье и в планировании профилактических мероприятий. Реже врач проводит проспективное консультирование, которое осуществляется в семье, имеющей повышенный риск рождения больного ребенка. Наиболее часто за такими консультациями обращаются супруги, состоящие в кровном родстве; пары при наличии случаев наследственного заболевания в родословной мужа или жены, а также при воздействии на беременную женщину неблагоприятных средовых факторов. Безусловно, проспективное консультирование — наиболее эффективный способ профилактики наследственных заболеваний. Особенно большое значение проведение проспективного консультирования приобрело в последнее десятилетие, когда на основании ДНК-анализа стало возможным установление гетерозиготного носительства супругами мутации в одном и том же гене, а также выявление патологических изменений в генотипе на доклинической стадии.  
 Это позволяет своевременно предупредить консультирующихся о высоком риске возникновения наследственного заболевания или появления у них больного потомства.

 

Медико-генетическое консультирование состоит из нескольких этапов. Первый, наиболее важный этап, заключается в постановке диагноза наследственного заболевания и определении типа его наследования. Второй этап подразумевает установление генотипов консультирующихся и членов их семей с последующим расчетом риска возникновения заболевания. На третьем этапе исследуется возможность профилактических мероприятий, и определяется наиболее эффективный способ их проведения. Помимо этих трех основных задач большое значение при консультировании имеет психологическая и правовая помощь. Необходимо объяснить консультирующимся и членам их семей смысл результатов генетических анализов, помочь в решении морально-этических и правовых проблем, оказать психологическую помощь по решению вопросов планирования семьи, социальной адаптации и тл.

Первый этап медико-генетического  консультирования заключается во всестороннем обследовании больного, направленном на уточнение диагноза. Значительное внимание на этом этапе уделяется сбору генеалогической информации и анамнестических данных. Предположение о наследственном характере заболевания и установление типа его наследования может быть сделано на основании анализа родословной пробанда и тщательном обследовании всех членов консультирующейся семьи. При наличии сегрегации заболевания в родословной можно с высокой долей вероятности прогнозировать генотип всех родственников пробанда и определить круг лиц нуждающихся в проспективном и ретроспективном МГК.

Уточнение нозологической формы наследственного заболевания должно проводиться с использованием всех доступных методов обследования. В первую очередь осуществляется клинический осмотр больного и членов его семьи с целью выявления фенотипических проявлений болезни. Учитывая варьирующую экспрессивность большинства наследственных патологий, особое значение должно придаваться тщательности физикального обследования, при котором необходимо обращать внимание на малейшие признаки болезни. Врач-генетик должен быть знаком со всеми клиническими симптомами наследственных заболеваний и учитывать возможность существования стертых и атипичных форм.

 Этап постановки диагноза  может быть ограничен использованием  только клинического обследования  больного.

Это происходит в двух случаях: 1) если фенотипические проявления заболевания позволяют четко и однозначно поставить диагноз и семья не нуждается в дородовой диагностике; 2) если этиология и патогенез заболевания не известны и использование дополнительных генетических методов для уточнения диагноза невозможно. Иногда для уточнения диагноза необходимы дополнительные консультации специалистов различного профиля (офтальмолога, невропатолога, ортопеда и др.), а также лабораторное и инструментальное обследование. В последние годы при проведении диагностической процедуры достаточно широко используются компьютерные базы данных и информационно-диагностические системы, такие как POSSUM, LDDB, SYNGEN, CHRODYS, MEDGEN идругие.

Данные клинического осмотра, выявление характерных симптомов и параклинических признаков, позволяют предположить у консультируемого определенное наследственное заболевание. Для подтверждения диагноза необходимы специальные методы обследования. К таким методам относятся, прежде всего, цитогенетические, биохимические и молекулярно-генетические.

Решение о необходимости исследования кариотипа больного и/или членов его семьи врач принимает на основании наличия признаков, характерных для хромосомной патологии.

При подозрении на наследственную болезнь обмена проводят биохимическое исследование. На первом этапе такого исследования определяют концентрации в крови или моче метаболитов, накапливающихся при нарушении обменных превращений определенных субстратов, вводимых с пищей или синтезирующихся в организме. Если концентрация каких-то метаболитов повышена, можно сделать заключение о нарушении метаболизма определенных веществ и перейти ко второму этапу биохимического исследования. Его цель - определить снижена ли активность ферментов, участвующих в метаболизме этих веществ. В качестве примера такого двухэтапного обследования можно привести схему диагностики одной из групп болезней накопления — мукополисахаридозов.

На первом этапе у больных  с клиническими симптомами гаргоилизма проводят исследование концентрации гликозамингликанов в мочегепарансульфата, дерматансульфата, кератансульфата, хондроитин-4 и хондроитин6 сульфатов. При увеличении концентрации тех или иных метаболитов, в зависимости от их сочетания, планируется последовательность этапов проведения энзимодиагностики с целью идентификации нозологической формы мукополисахаридоза.

При других моногенных заболеваниях точная диагностика генетического варианта наследственного заболевания возможна на основании проведения ДНК-анализа, направленного на выявление мутации в тех или иных генах. Схема проведения молекулярно-генетической диагностики описана в нашей статье, а особенности ДНК-диагностики отдельных моногенных заболеваний представлены в наших статьях.

Существует два основных подхода, позволяющих выявлять генотипы, определяющие высокий риск развития заболевания у будущего ребенка — это пренатальная и преимплантационная диагностика.[2]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пренатальная диагностика  наследственных заболеваний. Дородовая  диагностика наследственной патологии.

В последние годы благодаря  успешному развитию цитогенетики, биохимии и молекулярной биологии, оказалось возможным выявлять хромосомные и генные мутации у человека не только в постнатальном периоде, но и на разных сроках пренатального развития, т.е. дородовая диагностика наследственной патологии стала реальностью. Пренатальная (дородовая) диагностика включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение появления больного ребенка в семье. Наибольшие успехи достигнуты в дородовой диагностике хромосомных синдромов и моногенньгх заболеваний, в то время как прогнозирование патологии, характеризующейся полигенным наследованием, существенно затруднено. Методы пренатальной диагностики принято делить на инвазивные и неинвазивные.

При применении инвазивных методов производят трансабдоминальный (через брюшную стенку) или трансцервикальный (через влагалище и шейку матки) забор клеток плода на различных сроках беременности и их последующий анализ (цитогенетический, молекулярно-генетический, биохимический и т.д.). Цитогенетические методы исследования позволяют выявить хромосомные аберрации у плода, с помощью биохимических методов определяют активность ферментов или концентрацию некоторых продуктов метаболизма, молекулярно-генетический анализ дает прямой ответ на вопрос о том, есть ли у плода патологическая мутация в исследуемом гене. Применение инвазивных методов дородовой диагностики оказывается наиболее эффективным, так как их результаты позволяют с высокой точностью судить о наличии у плода наследственной патологии. Забор плодного материала для дородовой диатостики может осуществляться на разных сроках беременности под контролем ультразвука. В ранние сроки беременности (от 8 до 12 недель) для анализа используют клетки плода, выделенные из материала ворсин хориона или плаценты, полученные путем хорион- или плацентобиопсии. Эти сроки беременности являются оптимальными для проведения дородовой диагностики, так как раннее обнаружение патологических изменений генотипа плода позволяет прервать беременность с минимальным риском для организма матери. Кроме того, при диагностике хромосомных аберраций у плода не требуется культивирования клеток, что позволяет получить результаты уже через 3—4 дня. Однако, несмотря на очевидные преимущества ранней пренатальной диагностики, существуют и некоторые недостатки, связанные, прежде всего, с возникновением угрозы выкидыша. Показано, что у 10%—12% женщин после проведения этой процедуры отмечаются маточные кровотечения, у 3% повышается тонус матки, а в 1,5%-2% случаев происходит самопроизвольное прерывание беременности. В ряде случаев, при нарушении технологии забора плодного материала возможно инфицирование организма плода и матери.

В более поздние сроки беременности (15—18 недель) для проведения пренатальной диагностики используют трансабдоминальный амниоцентез и затем исследуют клетки плода, выделенные из амниотической жидкости. Эта процедура значительно менее травматичная и приводит к неплановому прерыванию беременности не более чем в 0,2% случаев. К недостаткам этого метода можно отнести: 1) необходимость культивирования клеток для цитогенетического исследования (процедура занимает 2-3 недели); 2) необходимость искусственной стимуляции родов во втором триместре беременности при выявлении патологических изменений генотипа плода, что может отрицательно сказаться на репродуктивной функции женщины. Проведение амниоцентеза на более поздних сроках беременности целесообразно при подозрении на наследственную патологию обмена, а также в том случае, если на раннем сроке у беременной была угроза выкидыша,

 

Если осуществление дородовой диагностики оказывается возможным только после 18 недель или необходимо диагностировать наследственные болезни крови и степень резус-сенсибилизации, наиболее часто в качестве объекта исследования используют клетки крови, полученные из пуповины путем кордоцентеза. Клетки крови — наиболее удобный материал и для цитогенетического анализа, так как их культивирование происходит значительно быстрее, точность полученных результатов значительно выше, а спектр выявляемых хромосомных аномалий шире.

В очень редких случаях  объектом исследования служат образцы различных тканей плода. Это необходимо, например, для диагностики наследственных болезней, этиология которых не известна, а диагноз может быть поставлен только на основании морфологических изменений. Безусловно, изучение молекулярно-генетических механизмов этой группы заболеваний приведет к тому, что данный метод дородовой диагностики потеряет свое значение и будет заменен прямым анализом гена на наличие в нем мутационного повреждения.

В последние годы интенсивно разрабатываются неинвазивмые методы дородовой диагностики различной наследственной патологии. Риск осложнений при их проведении существенно ниже, чем при использовании инвазивных методов. Наиболее часто неинвазивные методы применяют для диагностики у плода врожденных пороков развития и хромосомных синдромов. Эти методы не требуют забора плодного материала, а диагностика того или иного вида патологии осуществляется на основании ультразвукового обследования плода или иммуноферментного анализа сыворотки крови беременной женщины. Наибольшего эффекта можно добиться при проведении массового обследования всех беременных женщин (скрининг). На основании полученных результатов формируются, гак называемые «группы риска», состоящие из беременных женщин, у которых предполагается рождение больного ребенка. При формировании групп риска чрезвычайно важны результаты исследования концентрации трех групп сывороточных маркеров: фетопротеина (АФП), хорионическога гонадотропина (ХГ) и неконъюгироваиного эстриола (НЭ). Диагностическое значение при обследовании имеет отклонение показателей концентрации этих маркеров от контрольных цифр для определенного срока беременности. В ряде случаев при отсутствии возможности проведения массового скрининга осуществляется выборочное обследование беременных. При формировании групп для такого селективного скрининга учитывается возраст супругов, данные анамнеза и клииико-генеалогического обследования. Критериями отбора пациенток является: возраст старше 35 лет, задержка развития плода, наличие врожденных пороков и/или хромосомных перестроек у одного из родителей или у предыдущего ребенка в семье.