Сочетанная фармакотерапия депрессий

Московский  Научно-Исследовательский  Институт Психиатрии  

РЕФЕРАТ 
 
 

На тему 
 

«Сочетанная фармакотерапия депрессий.» 
 
 
 
 
 
 
 
 

Выполнила:

ординатор 1-го года

Горяева М. В. 
 

Москва, 2011 год.

Комбинация  антидепрессантов и  нейролептиков при  лечении аффективных  расстройств и  шизофрении: показания  к назначению, побочные эффекты и осложнения.

Если сравнить монотерапию и комбинированное применение психотропных средств при лечении психических расстройств, то монотерапия представляется более простым и безопасным методом. Однако в повседневной клинической практике использование только одного препарата в большинстве случаев бывает невозможно. Это связано со следующими обстоятельствами: не все элементы психопатологического состояния бывают доступны воздействию одного препарата; побочные эффекты, возникающие при применении одного препарата, требуют присоединения других средств для их купирования; существуют психопатологические состояния, которые не реагируют на монотерапию и отвечают только на комбинацию препаратов. При этом комбинированная терапия требует большего внимания как со стороны врача из-за возможного неблагоприятного взаимодействия препаратов и как следствие усиления побочных реакций и снижения эффективности, так и со стороны больного ввиду значительного усложнения режима приема препаратов и большей вероятности их неправильного применения и даже отказа от терапии.                                                                          Одним из частых методов комбинированной терапии является сочетанное применение психотропных препаратов двух важнейших классов - антидепрессантов и нейролептиков. Согласно данным зарубежных исследований, приведенных Г.Г. Незнамовым, эта комбинация применяется у 20% психически больных. Чаще всего она назначается при лечении аффективных расстройств и шизофрении.                                                                                                                                         Клинические испытания комбинированного назначения антидепрессантов и нейролептиков при аффективных расстройствах и шизофрении немногочисленны. Тем не менее обобщение имеющихся научных данных может помочь ответить на важный практический вопрос: в каких клинических ситуациях назначение комбинированной терапии оправданно и может дать положительный эффект, а в каких следует отдавать предпочтение монотерапии? Именно этим вопросам и посвящен наш обзор.

Частота комбинированного назначения антидепрессантов и  нейролептиков при  аффективных расстройствах и шизофрении.

В отделе психофармакологии  Научного центра психического здоровья РАМН была проанализирована частота  комбинированного использования указанных  средств на основе изучения данных эпидемиологических карт отдела геронтопсихиатрии, где проводилось соответствующее клинико-эпидемиологическое исследование. Анализ показал, что антидепрессанты и нейролептики в комбинации использовались в 41,5% курсов психофармакотерапии. Было установлено, что при приступообразной шизофрении комбинированное лечение назначалось в 50,6% курсов терапии, только нейролептики - в 41,4% и только антидепрессанты - в 2,3%. При монополярных депрессиях комбинированная терапия назначалась в 57,4% курсов, антидепрессанты - в 30,9% и нейролептики - в 7,3%.

Механизмы и клинические  последствия взаимодействия антидепрессантов и  нейролептиков.

При комбинированном  назначении психофармакологических средств  клинические проявления их активности могут отличаться от описанных при монотерапии каждым из препаратов в отдельности. Это связано, в частности, с их фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием. Термин <фармакокинетическое взаимодействие> предполагает способность одного препарата влиять на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение другого. Фармакодинамическим называется такое взаимодействие лекарственных веществ, когда одно из них изменяет процессы генерации и реализации фармакологического эффекта другого.

Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие препаратов не всегда имеет характерный  спектр клинических проявлений, поскольку  могут включаться различные компенсаторные механизмы и между двумя лекарствами  может развиваться несколько  типов взаимодействия. Кроме того, в реализации клинического эффекта  важную роль играют такие дополнительные факторы, как возраст, наличие соматических заболеваний (например, сопровождающихся гипертермией), наследственные особенности (например, активность печеночных ферментов).

Один из наиболее важных механизмов фармакокинетического взаимодействия антидепрессантов и  нейролептиков связан со способностью некоторых из них блокировать активность микросомальных ферментов печени (система цитохрома Р450). Результатом такой блокады может быть замедление биотрансформации других препаратов и повышение их концентрации в плазме крови. Это способно приводить к повышению концентрации препаратов в крови до токсической и как следствие к появлению токсических реакций. Среди психотропных препаратов наибольшей способностью ингибировать эти ферменты обладают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, причем препараты существенно различаются выраженностью данного эффекта (табл. 1). Наиболее мощными ингибиторами являются пароксетин и флуоксетин, менее выраженный эффект вызывает флувоксамин, наименьший - сертралин и циталопрам. Активными ингибиторами микросомальных ферментов печени являются также некоторые нейролептики, в частности фенотиазины (аминазин, перфеназин). 

Таблица 1. Препараты - ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 и их влияние на метаболизм антидепрессантов и нейролептиков.

На этапе распределения  в организме антидепрессанты  и нейролептики могут взаимодействовать  при связывании с белками. Сила такого связывания у препаратов различна, и конкурентное взаимодействие в  отношении точек связывания может  приводить к повышению свободной  фракции препарата, обладающего  меньшим аффинитетом, и как следствие  к усилению побочных реакций. Особенно важно учитывать этот эффект при  использовании препаратов, интенсивно связывающихся с белками (трициклические антидепрессанты, нефазодон, ребоксетин). Такие нейролептики, как флуфеназин, аминазин и галоперидол, способны вытеснять антидепрессанты из связи с белками.         В клинико-фармакокинетических исследованиях, результаты которых обобщены в ряде зарубежных обзоров, показано, что при комбинированном назначении трициклических антидепрессантов с нейролептиками из группы фенотиазинов может наблюдаться увеличение концентрации как тех, так и других (табл. 2). Существенно повышает концентрацию трициклических антидепрессантов галоперидол, в то время как назначение трициклических антидепрессантов в комбинации с тиоксантенами, а также атипичными нейролептиками (оланзапин, зотепин, сертиндол, кветиапин) к значительному изменению фармакокинетических показателей не приводит. При комбинированном назначении антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина наблюдается повышение концентрации и снижение клиренса как традиционных нейролептиков (тиоридазин, перфеназин, галоперидол), так и атипичных нейролептиков (см. табл. 2). Важно подчеркнуть, что повышение концентрации препаратов при их взаимодействии отнюдь не обеспечивает пропорционального усиления терапевтического эффекта. Как уже упоминалось, наиболее важным и опасным клиническим последствием сочетанной терапии является увеличение риска развития побочных эффектов, особенно это касается препаратов, для которых доказана зависимость от дозы (холинолитические, седативные). Кроме того, при превышении допустимых терапевтических концентраций возможно развитие тяжелых токсических реакций.

Таблица 2. Фармакокинетическое  взаимодействие некоторых  антидепрессантов и  нейролептиков.

Процессы фармакодинамического взаимодействия антидепрессантов и  нейролептиков изучены значительно  меньше, чем фармакокинетического. Многие представления о клинических эффектах этого взаимодействия носят гипотетический характер. Первичные фармакологические эффекты рассматриваемых средств в отношении катехоламинергической, дофаминергической и серотонинергической систем противоположны: нейролептики понижают активность дофамина за счет блокады пре- и постсинаптических дофаминергических (D2) или постсинаптических серотонинергических (5-НТ2) рецепторов, а антидепрессанты усиливают норадренергическую, серотонинергическую и в меньшей степени дофаминергическую нейротрансмиттерные системы. С.Н. Мосолов, обобщая данные зарубежных исследований, делает вывод, что блокада обратного захвата дофамина антидепрессантами может вести к снижению эффективности нейролептиков, усилению психотической симптоматики, но при этом и к уменьшению проявлений лекарственного паркинсонизма. С другой стороны, нейролептики могут вызывать или усугублять целый ряд симптомов, характерных для депрессивных состояний (моторная заторможенность, снижение энергии, ангедония). Фармакодинамическое взаимодействие может осуществляться и на уровне блокады периферических рецепторов, что определяет в некоторых случаях потенцирование их побочных эффектов, например холинолитических или седативных.

Эффективность и переносимость  комбинированной  терапии антидепрессантами и нейролептиками при депрессии.

Наиболее изученным  и обоснованным является использование  указанной комбинации при лечении  бредовых депрессий. Исследования, проведенные в 60- 70-е годы, показали, что эффективность различных трициклических антидепрессантов, используемых в обычных терапевтических дозах, при лечении бредовых депрессий составляет 20-40%, тогда как эффективность комбинированной терапии с включением нейролептиков - около 70%. В обзоре С. Chan и соавт., обобщивших результаты 12 исследований (общее количество больных 1054), было показано, что эффективность трициклических антидепрессантов при лечении бредовых депрессий существенно ниже, чем небредовых: 35 и 67% соответственно. При использовании высоких доз амитриптилина, обеспечивающих его концентрацию в плазме крови не менее 250 нг/мл, терапевтический эффект был выше, достигая 64,3%. Однако эффект другого трициклического антидепрессанта - имипрамина при бредовых депрессиях оказался существенно ниже (33%) даже при использовании высоких доз. Было установлено, что эффективность комбинированной терапии при бредовых депрессиях выше, чем монотерапия не только антидепрессантами, но и нейролептиками. Так, D. Spiker и соавт. обнаружили, что монотерапия перфеназином или амитриптилином эффективна лишь у 19 и 41% больных с бредовыми депрессиями соответственно, тогда как их комбинация - у 78%.

В последнее  десятилетие при лечении бредовых депрессий показана также эффективность  антидепрессантов из группы ингибиторов  обратного захвата серотонина в комбинации с нейролептиками. Так, эффективность сочетанной терапии флуоксетином и перфеназином при этих состояниях составила 73%. Альтернативными методами лечения бредовых депрессий являются электрошоковая терапия и монотерапия амоксапином, один из метаболитов которого обнаруживает свойства нейролептиков. Эффективность обоих методов составляет 70-80%.

Бредовые депрессии  многими авторами рассматриваются  как особый тип депрессивных явлений. Было высказано предположение, что  в основе их развития лежат дефицит  норадренергических систем и гиперактивность дофаминергических нейронов. Эта гипотеза является основанием для более широкого использования при лечении бредовых депрессий селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые проявляют антидофаминергическую активность через систему межсистемных взаимодействий.

Более сложен вопрос об эффективности комбинированного назначения антидепрессантов и нейролептиков  при <чистых> депрессиях, в структуре  которых отсутствуют бредовые симптомы. При изучении эффективности трициклических антидепрессантов (амитриптилин), нейролептиков (перфеназин) и их комбинации при лечении невротических депрессий четких различий между этими терапевтическими подходами не было выявлено. В аналогичных исследованиях, проведенных в группе больных с тревожными депрессиями, отмечено более быстрое развитие терапевтического эффекта при комбинированной терапии. Сходные результаты получены при изучении эндогенных (меланхолических) депрессий. Обнаружена более быстрая редукция депрессивных симптомов при лечении дезипрамином в сочетании с тиоридазином (по сравнению с монотерапией). Однако комбинированное использование антидепрессантов и анксиолитиков (оксазепам) имеет ряд преимуществ перед добавлением к первым нейролептиков (хлорпротиксен): более выраженное и быстрое воздействие на симптомы тревоги и лучшую переносимость.