Сочетанная фармакотерапия депрессий

Комбинированная фармакотерапия.

Депрессивные  состояния, особенно атипичные, стертые формы, могут образовывать коморбидные связи с другими психопатологическими образованиями. Такие сочетания обычно выступают в рамках смешанных состояний в результате присоединения аффективных расстройств противоположного (маниакального) полюса. Возможно также перекрывание депрессивных симптомокомплексов с психопатологическими проявлениями других рядов. В общемедицинской сети такие коморбидные соотношения чаще всего реализуются путем присоединения (или обострения в связи с манифестацией аффективной фазы) к депрессивным обсессивно-фобических (панические атаки, ипохондрические фобии, навязчивости повторного контроля и т. д.), сомато-формных (соматовегетативные симптомокомплексы, алгии), ипохондрических (невротическая ипохондрия) расстройств, а также конверсионных (истерических) проявлений.                                                                                      Значительно реже в практике врача широкого профиля встречаются депрессии с бредом. Аффективно-бредовые состояния относятся к расстройствам более тяжелых регистров и обычно лечатся в специализированных психоневрологических учреждениях.

Коморбидная психическая патология в картине депрессий в ряде случаев требует комбинированной терапии, поскольку спектр действия того или иного антидепрессанта может оказаться недостаточным для купирования всех проявлений сложного аффективного синдрома. При лечении в учреждениях общемедицинской сети наиболее приемлемыми и безопасными комбинациями психотропных средств представляются сочетания антидепрессант + анксиолитик и антидепрессант + ноотроп. Реже используется комбинация антидепрессант + анитипсихотик. Применяются преимущественно нейролептики первого ряда и среди них — атипичные нейролептики, не дающие экстрапирамидных и других тяжелых побочных эффектов.                                                                                                           Так, при смешанных состояниях, когда депрессия протекает с преобладанием тревоги и раздражительности (депрессивная или тревожная мания), наряду с антидепрессантами (тианептин, сертралин, пароксетин и др.) чаще всего используются транквилизаторы — производные бензодиазепина (феназепам, диазепам, хлордиазепоксид и др.), назначаемые внутрь в дозах, не превышающих средние. В этих случаях производные бензодиазепина обеспечивают сравнительно быструю редукцию тревожного и дисфорического аффекта, сопутствующих собственно депрессивному, что обеспечивает комплексное терапевтическое воздействие. При выраженном психомоторном беспокойстве показано парентеральное введение транквилизаторов (если психопатологические расстройства приобретают форму ажитированной депрессии, можно вводить ТЦА совместно с бензодиазепинами внутривенно капельно).                                                                      По данным ряда авторов [Nutt D. et al, 1997], при одновременном назначении антидепрессантов (СИОЗС, ТЦА) и бензодиазепинов эффективность терапии повышается в результате взаимного потенцирования психотропной активности препаратов обоих психофармакологических классов.       При депрессиях с явлениями идеаторного возбуждения (депрессия со скачкой идей) целесообразно сочетание антидепрессантов с атипичными нейролептиками (сульпирид, рисперидон, оланзапин). Комбинированная терапия депрессий с преобладанием негативной эффективности (апатические, адинамические депрессии) предполагает сочетанное применение антидепрессантов с ноотропами, а также с атипичными нейролептиками.                                                                                         Необходимость в сочетанном применении психотропных средств может возникнуть при лечении астенических депрессий. Вялость и сонливость в дневные часы нередко сочетаются при этом типе аффективных расстройств с инсомнией (трудности засыпания, поверхностный, прерывистый сон). В этих случаях наряду с препаратами активизирующего действия (СИОЗС и др.) в вечернее время можно использовать транквилизаторы, обладающие гипнотическими свойствами (бромазепам, феназепам и др.). Положительный эффект достигается также при присоединении антидепрессантов, купирующих явления астенической гиперестезии и улучшающих ночной сон: ССОЗС — тианептин (коаксил), СИОЗС — флувоксамин (феварин) и др.

Выбор препаратов при коморбидности собственно аффективных проявлений с симптомокомплексами других психопатологических рядов, в частности, с обсессивно-фобическими расстройствами (ОФР), как это показано в табл. 1, во многом определяется взаимодействием составляющих депрессивного синдрома [Дубницкая Э. Б., Андрющенко А. В., 1999б].

Таблица 1. Психофармакотерапия депрессий с обсессивно-фобическими расстройствами в соответствии с типом коморбидности.

Коморбидные соотношения в этих случаях подразделяются на три типа:

• поглощающий,

• синергичный,

• автономный.

При поглощающем типе обсессивно-фобические расстройства (навязчивые идеи самообвинения, фобии контрастного содержания, представляющие проекцию идей греховности,— страх убить ребенка или другого ближайшего родственника) являются составной частью гипотимии, выступают в качестве производных от депрессии, «вторичных» симптомокомплексов. Поскольку обсессивно-фобические расстройства при этом типе коморбидности полностью «поглощены» депрессией, необходимости в расширении психо-тропной активности за пределы возможностей тимоаналептиков не возникает. Лечение проводится в режиме монотерапии антидепрессантами. Собственно тимолептический (тимоаналептический) эффект обеспечивает редукцию как гипотимии, так и ОФР.                Синергичный тип коморбидности с обсессивно-фобическими расстройствами отражает присоединение к депрессии (или обострение в период очередной фазы) относительно независимых (аффект-доминантных) расстройств, обнаруживающих аффинитет к аффективным расстройствам фобий. Речь идет прежде всего об ипохондрических фобиях (панические атаки с кардио-, инсульте-, танатофобией), определяющих содержательный комплекс ипохондрических и тревожных депрессий. В соответствии с усложнением клинической картины обсессивно-фобическими расстройствами, образующими с депрессией общие симптомы, комбинированная терапия, обеспечивающая комплексный эффект (т. е. редукцию обеих составляющих синдрома), ограничивается присоединением к антидепрессантам элективного (седативного) действия транквилизаторов (алпразолам, лоразепам, феназепам и др.), как правило, эффективных при тревожных опасениях ипохондрического содержания.                                                                                                                                                     При коморбидности автономного типа взаимодействие реализуется в пределах аффективных и полностью независимых от них обсессивных симптомокомплексов. Прежде всего это фобии экстракорпоральной угрозы (мизофобия; страх проникновения в организм патогенных веществ — ядов, стекла, металлической пыли и пр.; нозофобия — страх заражения опасными инфекциями, включая СПИД; агорафобия и др.). Фобии этого типа аффект-индифферентны и обнаруживают аффинитет не к аффективным расстройствам, а к навязчивостям (система защитных ритуалов при нозофобии, агорафобии и страхе проникновения патогенных веществ; навязчивости повторного контроля при мизофобии). Формирующийся таким путем сложный обсессивно-фобический комплекс не образует общих симптомов с аффективными расстройствами и соответственно резистентен к антидепрессантам. Комбинированная терапия при коморбидности этого типа предусматривает сочетание антидепрессантов не только с транквилизаторами (парентеральное, в том числе внутривенное капельное введение диазепама; алпразолам или лоразепам), но и с антипсихотиками (сульпирид, тиаприд, хлорпротиксен, рисперидон, оланзапин и др.). Ее эффект проявляется «расщеплением» (сплиттинг) синдрома с отчетливой редукцией гипотимии и снижением аффективной заряженности ОФР.                                                                                                                                              В контексте комбинированной терапии необходимо остановиться на аффективно-бредовых состояниях. Хотя купирование таких расстройств в период наибольшей остроты проводится в большинстве случаев в психиатрическом стационаре, стертые аффект-доминантные формы лечатся в амбулаторных условиях.                                                                                                                           Терапия аффективных расстройств, включающих депрессивный бред (паранойя совести, бред греховности, самообвинения) проводится антидепрессантами (амитриптилин, мапротилин, флуоксетин и др.) в сочетании с атипичными нейролептиками (сульпирид, тиаприд, рисполепт, оланзапин). При лечении депрессий с бредом воображения или интерпретативным бредом наряду с антидепрессантами используются традиционные антипсихотики (хлорпромазин, трифлуоперазин, галоперидол).             При совместном применении психотропных средств необходимо учитывать не только положительные клинические эффекты, но и возможность неблагоприятного фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Нежелательные эффекты (побочные, токсические) могут быть связаны с влиянием одного из препаратов на абсорбцию, выведение, метаболизм и биотрансформацию другого.

Фармакологическое лечение терапевтически резистентной депрессии.

Фармакологическое лечение терапевтически резистентной депрессии антидепрессантами будет  наиболее эффективным, если его проводить  в контексте поддерживающих отношений  и сотрудничества и в соответствии с совместно согласованным лечебным планом. Вначале используют более  простые фармакологические методы, например подбор антидепрессантов различных  классов, затем, если это необходимо, дополнительно назначают другие лекарственные препараты. Благодаря  появлению новых классов антидепрессантов комбинация антидепрессантов стала  популярным методом дополнения, но больше всего данных получено об эффективности  добавления лития. Все шире применяются  атипичные антипсихотические препараты в качестве дополнительных лекарственных препаратов. Если эти методы лечения оказываются неэффективными, отдается предпочтение ингибиторам моноаминоксидазы и электросудорожной терапии. Необходимо провести крупные рандомизированные практические испытания, чтобы помочь врачам и пациентам выбрать более эффективный метод лечения. 

Лечение больных  депрессией, резистентной к действию антидепрессантов, - часто встречающаяся  проблема в общей психиатрии и  психиатрии позднего возраста. По приблизительным  подсчетам около 20-30% больных большой  депрессией не поддаются лечению  одним антидепрессантом, назначенным  в адекватной дозе на период, достаточный  для получения лечебного эффекта. В настоящее время имеется  много возможных способов проведения лекарственной терапии, но контролируемых испытаний, результаты которых позволяли  бы сделать правильный выбор из этого  множества, очень мало. Кроме того, клинические предикторы, которые  помогали бы подбирать соответствующих  пациентов для соответствующего лечения, практически отсутствуют.

Определение.

Определение терапевтически резистентной депрессии является несколько  произвольным, но с фармакологической  точки зрения – это предположение, что адекватное лечение (имеются  в виду дозы и длительность лечения) депрессивного синдрома по меньшей мере одним эффективным препаратом не дало никакого положительного результата. Полезно выделять разные стадии резистентной депрессии в зависимости от особенностей методов лечения, до сих пор применявшихся безуспешно (вставка 1; Thase & Rush, 1997). У некоторых больных может быть хроническая депрессия без спонтанных ремиссий, по поводу которой они никогда не лечились. Такие пациенты могут хорошо поддаваться лекарственной терапии, хотя мнения относительно того, являются ли показатели ремиссии хронической депрессии более низкими, чем у больных с более острыми проявлениями заболевания, расходятся (Kupfer & Frank, 1996).   

Вставка 1. Стадии терапевтической  резистентности при депрессии (адаптировано из Thase & Rush, 1997).

Стадия 1. Неэффективность, по меньшей мере, однократного адекватного  лечения антидепрессантом одной  основной группы.

Стадия 2. Стадия 1 плюс неэффективность адекватного  лечения антидепрессантом другой группы.

Стадия 3. Стадия 2 плюс неэффективность лечения при  добавлении лития.

Стадия 4. Стадия 3 плюс неэффективность лечения ингибитором  моноаминоксидазы.

Стадия 5. Стадия 4 плюс неэффективность электросудорожной  терапии.  

Лекарственная терапия.

Зависимость лечебного эффекта  от дозы.

Многих больных, принимающих трициклические антидепрессанты, лечат относительно низкими дозами; состояние таких пациентов может улучшаться после повышения дозы до 150-200 мг в сутки. У отдельных лиц с хорошей толерантностью к препаратам дополнительную пользу может принести еще большее повышение дозы – до 300 мг имипрамина или его эквивалента. При более высоких дозах трициклических антидепрессантов полезно проверять их концентрацию в плазме крови, чтобы не пропустить интоксикацию, особенно если имеется вероятность фармакокинетических взаимодействий (Prescorn, 1993). Кроме того, используя высокие дозы, благоразумно проводить мониторинг у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы в анамнезе, а также у лиц, принимающих другие лекарственные препараты, нарушающие проводимость сердечной мышцы.

Более высокие  дозы венлафаксина (venlafaxine), так же как и трициклических антидепрессантов, более эффективны, а селективные ингибиторы обратного захвата серотонина имеют относительно пологие кривые, отражающие зависимость лечебного эффекта от величины дозы. Если же позволяет толерантность, повышение дозы препарата из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может вызвать симптоматическое улучшение в состоянии больных, особенно у лиц, в определенной мере реагирующих на лечение (Fava et al, 1994).

Переход от одного антидепрессанта к другому.

Если больной  не поддается лечению одним антидепрессантом, сравнительно просто попытаться применить  другой препарат. Данные большинства  опубликованных исследований, посвященных  этому вопросу, свидетельствуют  о том, что больных лечат открыто  и последовательно антидепрессантами  разных групп; ясно, что при этом нельзя контролировать эффект плацебо  или вероятность спонтанной ремиссии. Имеются веские основания утверждать, что замена антидепрессанта одной  группы антидепрессантом другой группы может приносить пользу почти 50% пациентов, не поддающихся лечению  первым препаратом.                                                                         Если пациент не поддается лечению антидепрессантом одного типа, по-видимому, есть смысл перейти к антидепрессанту с другими фармакологическими свойствами. Однако необходимо признать, что данные открытых исследований подтвердили такие же хорошие результаты, когда пациентам, не поддававшимся лечению одним препаратом группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, назначали другой препарат этой же группы (Thase & Rush, 1997).                   Антидепрессанты, поступающие в настоящее время на рынок, имеют примерно одинаковую эффективность у достаточно большого количества больных депрессией. Однако данные мета-анализа свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелой депрессивной симптоматикой лекарственные препараты, вызывающие мощное потенцирование как серотонина, так и норадреналина (амитрипилин, кломипрамин и венлафаксин), могут быть эффективнее селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Anderson, 1997). Это говорит о том, что у больных, не поддающихся лечению препаратом, назначенным вначале, в определенный момент следует применить одно из указанных выше лекарственных средств.

Ингибиторы  моноаминоксидазы.

Применение необратимых  ингибиторов МАО неизбирательного действия у больных, резистентных к  трициклическим и другим антидепрессантам, находит определенную поддержку в контролируемых испытаниях. Например:                                                                                                                                    Nolen et al (1998) исследовали 21 пациента. Лечение этих больных имипрамином, флувоксамином (fluvoxamine) и окспротилином (oxprotiline) оказалось неэффективным. Больным в случайном порядке двойным слепым методом назначались номифензин (nomifensine), ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина (в дальнейшем отмененного из-за изредка вызываемых им аутоиммунных реакций), или транилципромин (tranilcypromine) - ингибитор МАО. Из 11 пациентов, получающих транилципромин, состояние улучшилось у 5 человек, показатель по Шкале оценки депрессии (HAM-D; Hamilton, 1967) уменьшился на 50%. При последующей перекрестной замене препаратов у 5 из 8 человек, безуспешно лечившихся номифензином, состояние улучшилось после лечения транилципромином. У восьми из 10 пациентов, поддававшихся лечению транилципромином, реакция на него сохранялась, по меньшей мере, в течение 6 месяцев.                                                               Имеются также данные о том, что пациентам с определенными клиническими признаками в основном помогают ингибиторы МАО. Например, больные с симптомами атипичной депрессии (см. вставку 2) значительно чаще поддаются лечению фенелзином (phenelzine) (около 70%), чем имипрамином (около 45%; Quitkin et al, 1989).                                                                                                                                   Хотя ингибиторы МАО несомненно полезны при терапевтически резистентной депрессии, их свойство взаимодействовать с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами делает их применение нежелательным до тех пор, пока не будет испробовано большинство других препаратов. Моклобемид (moclobemide), обратимый ингибитор МАО типа А, в стандартных дозах относительно слабо взаимодействует с тирамином и переносится лучше, чем типичные ингибиторы МАО. Однако о его эффективности при резистентной депрессии имеются лишь отдельные сообщения.                               Stabl et al (1995) сравнивали эффективность моклобемида (450 мг в сутки) с эффективностью комбинации моклобемида и тиоридазина в процессе лечения 78 стационарных больных, страдающих депрессией, у которых лечение по меньшей мере двумя антидепрессантами, применявшимися ранее, не дало никакого результата. В целом примерно у 75% пациентов был отмечен положительный клинический результат (показатель по HAM-D уменьшился на 50%), при этом различий в эффективности обоих методов лечения не было. Таким образом, моклобемид может быть ценным для лечения терапевтически резистентных пациентов, но в случае, если он окажется неэффективным, может быть оправдана его замена типичным ингибитором МАО (Cowen, 1998).                            Ключевая проблема успешного лечения ингибиторами МАО - это умение применять адекватные дозы препаратов. Например, некоторым больным необходимо назначать до 90 мг фенелзина или 60 мг транилципромина в день. При более высоких дозах, из-за возможности развития ортостатической гипотензии, целесообразно осуществлять контроль кровяного давления.