Технология жидких лекарственных форм для наружного применения

Эсилон-4 и  эсилон-5 (Aesilonum) являются представителями силиконовых полимеров. Это этиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущественно из смеси полимеров линейной структуры. Эсилоны во всех соотношениях смешиваются с эфиром, хлороформом, маслами вазелиновым и растительными. С водой, этиловым спиртом и глицерином не смешиваются. Растворимость в них неполярных, лекарственных веществ в значительной степени зависит от вязкости силиконового полимера. Так, ментол, камфора и фенол растворяются в эсилоне-4 в соотношении 1 : 4, а в эсилоне-5 в соотношении 1 : 10. Эсилон-4 и эсилон-5 применяют в качестве защитных средств для кожи в форме примочек, лосьонов, кремов и т.д.

Помимо этого, в настоящее время применяют  также комбинированные растворители (этанол с глицерином, глицерин с  димексидом, водой и др.). Преимуществами их являются возможность сочетания  в одной лекарственной форме  нескольких действующих веществ с различной растворимостью, использование неводных растворителей одновременно в качестве лечебных средств.

Особенности технологии

Неводные  растворы просты в изготовлении, разнообразны по способам назначения, более стабильны  при хранении, чем водные. Качество неводных растворов и выбор технологических  приемов их изготовления зависят  главным образом от физико-химических свойств растворителей. Неводные растворители отличаются друг от друга химической структурой, наличием и количеством  функциональных групп, диэлектрической  проницаемостью, различной растворяющей способностью по отношению к лекарственным  веществам и, как следствие, различной  стабильностью, степенью химической и  фармакологической индифферентности. Несмотря на столь большое разнообразие, все они отвечают требованиям, предъявляемым к растворителям лекарственных препаратов:

- химическая и физическая индифферентность

- отсутствие неприятных органолептичесикх  свойств

- стабильность

- микробиологическая и химическая  доступность

- дешевизна

- безопасность в технологии

Особенности технологии:

  - используются чистые ЛВ  и сухая посуда;

  - готовим непостредственно  в ФДО;

  - в первую очередь отвешивают  твердые ЛВ;

  - порядок добавления растворителей  определяется растворяющей способностью;

  - растворы содержащие летучие  вещества нагревают не более чем до 40 градусов;

  - после нагревания требуется  полное охлаждение до комнатной  температуры;

  - растворы не фильтруют;

Помимо этого  некоторых особенности технологии зависят непосредственно от вида растворителя.Особенностью изготовления растворов на летучих растворителях  является возможность значительных потерь растворителя и соответствующее  увеличение концентрации раствора вследствие его испарения. Во избежание этого  нежелательно проводить такие манипуляции, как нагревание, фильтрование и процеживание. Кроме того, необходимо помнить, что этиловый спирт в высокой концентрации, а особенно эфир и бензин крайне огнеопасны поэтому нагреванию не подлежат. Поэтому при работе с перечисленными веществами нужно соблюдать требования техники безопасности. Спиртовые, эфирные, бензиновые, хлороформные и скипидарные растворы приготовляют непосредственно в хорошо закупоривающихся отпускных флаконах.

Приготовляя растворы на нелетучих растворителях, учитывают некоторые важные обстоятельства. Глицерин, жидкий парафин и жирные масла обладают значительной вязкостью. Диффузия и растворение в этих средах происходят медленно. При изготовлении растворов с указанными растворителями во избежание значительных потерь времени  приходится подогревать жидкость. К  тому же полученные растворы могут  быть перенасыщены.

Значительная  вязкость растворов с перечисленными растворителями влечет за собой большие  потери жидкостей при различных  переливаниях и процеживаниях, поэтому  растворы готовят непосредственно  в отпускных склянках. Процеживают  растворы только сквозь марлю и лишь в самых крайних случаях.Растворы на жидком парафине и жирных маслах должны приготовляться только в сухой  посуде, так как эти растворители не смешиваются даже с небольшими количествами воды.

Наиболее  широко используются растворы имеющие  в своей основе спирт этиловый, но следует иметь ввиду что  в аптечные организации он поступает  в концентрации 95-96% поэтому для  получения более разбавленных растворов  к нему добавляют воду. Разбавление этанола водой до нужной крепости требует проведения предварительных расчетов. Они осуществляются с помощью специальных алкоголеметрических таблиц ГФ: таблица № 3 — для получения спирта различной крепости при 20 °С; таблицы № 4 и 5 показывают количество воды в миллилитрах при температуре 20 °С и спирта различной крепости, которые необходимо смешать, чтобы получить 1 л спирта крепостью 30—35 %, 40—45 %, 50—55 %, 60—65 %, 70—75 %, 80—85 %, 90—95 %. При отсутствии данных таблиц для расчетов можно использовать следующую формулу:

X = Y х B / A, где

Х — количество исходного этанола, мл;

У — количество этанола необходимой концентрации, мл;

А — концентрация исходного этанола, %;

В — необходимая концентрация этанола, %.

Для разведения этилового спирта рассчитанное количество этанола помещают в мерную посуду и доливают водой до нужного  объема. При отсутствии необходимой  мерной посуды количество воды для  разбавления этанола рассчитывают по алкоголеметрической таблице. Все растворы лекарственных веществ на этаноле готовят массообъемным методом.

Оценка качества и оформление к отпуску

Контроль  качества ЖЛФ осуществляют согласно:

Проверка  качества включает все виды внутриаптечного  контроля:

• письменный;
• опросный;
• органолептический (цвет, вкус, запах), а также однородность и отсутствие механических примесей;
• физический (общая масса, которая после приготовления лекарственного препарата не должна превышать норм допустимых отклонений);
• химический контроль (выборочно);
• контроль при отпуске;

Оформление  к отпуску:

• «Наружное»
• Растворы, содержащие ядовитые вещества, опечатывают, оформляют сигнатурой и дополнительной этикеткой «Обращаться с осторожностью»;
• Если лекарственный препарат требует особых условий хранения, то наклеивают дополнительные этикетки;

 

Суспензии

 

- ЖЛФ состоящая из одного  или нескольких порошкообразных  веществ растворенных в жидкой  среде.

Свойства:

• Мутные;
• рассеивают свет;
• структурные единицы – зараженные частицы;
• седиментативная и кинетическая неустойчивость;
• отсутствует диффузия, броуновское движение и осмотическое давление;
• подчиняются законам гравиметрии в вязкой среде;

Плюсы суспензий:

• удобство применения нерастворимых ЛВ;
• корректировка вкуса;
• получение сухих суспензий;
• пролонгированное использование ВМС;
• сочетаемость с водорастворимыми веществами;
• высокая биодоступность;
• удобство при местном применении;

Минусы суспензий:

• неточность дозирования;
• запрещается готовить суспензии с ЛВ списка А или Б, а так же ПКУ с концетрацией превышающей 1 высшую разовую дозу;
• гидролиз;
• ограничение сроков хранения в следствии укрупления частиц;

Требования, предъявляемые к  суспензиям:

1. Максимальная диспергированность твердной фазы: чем меньше размер дисперсной фазы в суспензии, тем более (при прочих равных условиях) выражено ее терапевтическое действие;
2. Седиментационная устойчивость: Седиментационная неустойчивость суспензий на практике приводит к постепенному нарушению однообразия состава лекарства вплоть до полного осаждения (всплывания) нерастворимой фазы. В связи с этим в большинстве случаев (когда суспензию принимают не всю сразу, а дозируют, например ложками) нарушается точность дозировки лекарственных веществ при приеме. Нарушения точности дозировки в свою очередь вызывает трудности в применении лекарства и оказываются тем большими, чем больше скорость отстаивания (седиментации) суспензии;При надлежащем приготовлении суспензий отстаивание дисперсной фазы может быть существенно замедленно и нарушения дозировки соответственно уменьшены. Однако полностью устранить эти нарушения практически невозможно;
3. Пролонгированный эффект;
4. Физиологическая и тканевая совместимость;
5. Стабильность при хранении;
6. Отношение в содержании действующих веществ в 1г или 1 мл суспензии не более чем 10%;

Особенности технологии:

Суспензии с содержанием НР вещества менее 3% готовят M-V методом.

Суспензии с содержанием НР вещества более 3% готовят по массе.

Концентрированные раствора водорастворимых  веществ при изготовление суспензий  не применяются.

Методы изготовления суспензий:

• испергирование( уменьшение размера частиц)
• конденсирование (увеличения размера частиц)

Метод диспергирования:

• При изготовлении суспензии этим методом лекарственное вещество (твердая фаза) предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния;
• Изготовление растворителя(дисперсионной среды) в мерной посуде;
• Смешивание пульпы и растворителя – происходит в ступке;
• Переливание готовой суспензии в ФДО без фильтрации;
• Добавление галеновых препаратов в ФДО, упаковка и оформление готовой ЛФ;

Метод введения ЛВ в пульпу зависит исключительно  от их свойств: гидрофильные не набухающие вещества(висмута нитрат,тальк,цинка оксид,глина,кальция карбонат,магния оксид и т.д.) готовят по правилу Дерягина - для эффективного диспергирования количество жидкости не должно превышать половины массы твердой фазы: правило измельчения для получения мелкодисперсной фазы; нерезко гидрофобные вещества(стрептоцид,сульфадимезин,фенилсалицилат,норсульфазол и т.д.) – для введения таких веществ необходимо использование стабилизатора в количестве ½ от массы ЛВ; резко гидрофобные вещества(тимол,камфора,сера) – требуют добавления стабилизатора в количестве равном массе вещества;

В качестве стабилизаторов могут использоваться желатоза и твин-80. Суспензии серы стабилизируются глицерином, при  отсутствии в прописи кислот и  солей тяжелых металлов – 10 или 20% мылом медицинским.

Метод конденсирования:

При получении  суспензии методами конденсации  частицы твердой фазы выделяются из пересыщенных жидких растворов, которые  образуются при охлаждении, изменении  растворяющей способности среды (метод  замены растворителя), вследствие хим. реакций (окисления, восстановления. гидролиза. двойного обмена), приводящих к образованию  малорастворимых соединений [BaSO4, AgI, CaCO3, Al(OH)3 и др.]. Размер частиц зависит от соотношения скоростей образования зародышей и их роста. При небольших степенях пересыщения обычно образуются крупные частицы, при больших - мелкие. Предварительное введение в систему зародышей кристаллизации приводит к образованию практически монодисперсных суспензии Уменьшение дисперсности может быть достигнуто в результате изотермической перегонки при нагревании.

Оценка  качества:

• однородность;
• ресуспензирование (взбалтывания в течении 15-20 мин. – равномерное распределение частиц);
• время расслаивания более 20 минут;
• отклонение по M и V не превышает 10%;

Отпуск:

• «Наружное»
• «Перед употреблением взболтать»
• другие необходимые этикетки

срок хранения не более 3 суток

 

 

Примеры ЖЛФ для наружного применения

1. Rp.:Olei Camphorae 50,0

           D.S. Для компрессов

Расчеты:

Для приготовления 100 мл масла требуется 10 грамм камфоры => для 50 грамм потребуется 5 грамм. Общая объем ЖЛФ составляет 50 мл=> Объем масла будет равен 45,0 мл.

ППК

Camphora 5,0

Oleum Helianthi 45,0

Mo=50,0(отклонение 2%)

M pro dosi = 50,0 №1

Технология:

Представленная ЖЛФ является свободной, всесторонне дисперсионной гомогенной системой, применяемой наружно. Растворитель не указан поэтому будем использовать подсолнечное масло.

В ФДО отмеряем 5 грамм камфоры  на ручных весах типа ВР-5, туда же добавляем 45 миллилитров подсолнечного масла. Для растворения камфоры нагреваем на водяной бане при перемешивании,температура не превышающей 40 градусов.

Отпуск:

Этикетки «Наружное», «Беречь от детей» и « Хранить в прохладном и защищенном отсвета месте». Срок годности 10 суток.

 

2. Rp.: Tannini 1,0

        Spiriti aethylici 1,5 ml

        Glycerini 25,0

        D.S. Для смазывания зева

Расчеты:

Mсп.= 0,829*1,5= 1,24g 90 % спирта (т.к. Концентрация не указана)

Учетный V спирта

95% спирта — 1,42 ml, 0,812*1,42 = 1,15 для учета спирта 95% т.к. вещество ПКУ

Mo = 1 + 1,24 +25 = 27,24g

ППК

Tanninum 1,0

Glycerinum 25,0

Spiritus aethylicus 90% - 1,5 ml

Mo = 27,24 (отклонение 2%)

M pro dosi = 27,24 №1

Технология:

ЖЛФ содержит в своем составе  два неводных растворителя 1-ый вязкий,нелетучий  выписанный в большом количестве глицерин => готовим по массе, а 2-ой летучий в малом количестве спирт  этиловый без указания концентрации =>  пересчитываем указанный  объем на массу с учетом плотности  по умолчанию используем спирт этиловый 90%.

На ручных весах отвешиваем необходимое  количество таннина и отсыпаем его в ФДО добавляем глицерин (т.к. в нем лучше растворяется таннин), перемешиваем до полного растворения; в конце добавляем спирт этиловый, больному возвращается только сигнатура, сам рецепт остается для контроля в аптеки, V спирта для учета рассчитывается исходя из того что учетная концентрация равна 95%.