Общая характеристика микозов

В зависимости от вида грибка-возбудителя клинико-рентгенологическая картина пневмомикоза варьирует. Так, при кандидамикозе отмечаются так называемые летучие инфильтраты, при актиномикозе — инфильтраты с просветлениями и утолщение плевры, при гистоплазмозе — так называемая снежная буря, при аспергиллезе — симптоматика экзогенного альвеолита и др. Дифференциальный диагноз проводят с туберкулезом легких, новообразованиями, саркоидозом,  лимфогранулематозом, сифилисом,плевритом, абсцессом легкого и др. Хроническое течение приводит к избыточному развитию интерстициальной ткани, деформации бронхов, легочной недостаточности и др.

 

3. Обзор лекарственных средств для лечения микозов.

 

Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний  используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные  или синтетические), спектру и  механизму действия, противогрибковому  эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Существует несколько классификаций  лекарственных средств, относящихся  к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру  активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

В соответствии с химическим строением  противогрибковые средства классифицируют следующим образом:

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин;
2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол;
3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол;
4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин;
5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин;
6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к  применению представлено в классификации  Д.А. Харкевича (2006 г.):

I. Средства, применяемые  при лечении заболеваний, вызванных  патогенными грибами:

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):
• антибиотики (амфотерицин В, микогептин);
• производные имидазола (миконазол, кетоконазол);
• производные триазола (итраконазол, флуконазол).
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):
• антибиотики (гризеофульвин);
• производные N-метилнафталина (тербинафин);
• производные нитрофенола (хлорнитрофенол);
• препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).

II. Средства, применяемые  при лечении заболеваний, вызванных  условно-патогенными грибами (например, при кандидамикозе):

• антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);
• производные имидазола (миконазол, клотримазол);
• бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов;
2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий;
3. Препараты для лечения кандидозов.

Выбор ЛС при терапии  микозов зависит от вида возбудителя  и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим  спектром действия), особенностей фармакокинетики  ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.

 

1.3.1. Группа полиеновых антибиотиков.

 

Амфотерицин В - эффективен в отношении многих грибов. Характерной особенностью амфотерицина В по сравнению с другими современными противогрибковыми препаратами является его эффективность при глубоких и системных микозах. Он эффективен при ряде грибковых заболеваний, не поддающихся лечению другими средствами: бластомикозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, гистоплазмозе, плесневых микозах и др., а также при хронических гранулематозных диссеминированных формах кандидоза.

Препарат довольно токсичен, но в ряде случаев его применяют в связи с его большой эффективностью.

Пути введения: ингаляционно(во флаконах по 50 000 ЕД - порошок), внутривенно(во флаконах по 50 000 ЕД с растворителем -5% раствором глюкозы), местно(мазь на вазелиновой основе 30 000 ЕД in 1,0 ). При введении в ЖКТ препарат практически не всасывается (возможно, происходит изменение химической структуры молекулы вследствие присоединения Н+ в кислой среде к двойным связям).

При внутривенном введении возникают тошнота, рвота, озноб, диарея, температурные реакции, головная боль, изменения электролитного состава крови, изменения ЭКГ. К наиболее серьезным осложнениям относятся: нефротоксический эффект и гипокалемия. У некоторых больных развивается анемия, возможно появление флебитов в месте введения.

Препарат противопоказан больным с сахарным диабетом, при  заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, и в случае индивидуальной непереносимости.

Амфоглюкамин- является производным амфотерицина В. По спектру действия аналогичен амфотерицину В, но выгодно отличается от него тем, что хорошо всасывается в ЖКТ и относительно хорошо переносится.

И амфотерицин В и  амфоглюкамин неэффективны при дерматофитиях  и кератомикозах.

Нистатин - действует на патогенные грибы и особенно на патогенные грибы рода Candida, а также на аспергиллы; в отношении бактерий неактивен. Применяют нистатин при кандидозе слизистых оболочек (рта, влагалища и др.), кожи и внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, почек, легких). С профилактической  целью препарат назначают при длительном применении антибиотиков тетрациклинового ряда, левомицетина, неомицина и др., а также истощенным и ослабленным больным.

Нистатин малотоксичен; побочных явлений обычно не вызывает, при повышенной чувствительности к антибиотику возможны тошнота, рвота, понос, повышение температуры тела, озноб и др.

Пути введения: per os (таблетки в оболочке по 250 000 и 500 000 ЕД), местно (суппозитории вагинальные и свечи по 250 000 и 500 000 ЕД; мазь по 100 000 ЕД в 1,0); необходимо учитывать, что препарат плохо всасывается внутрь!

Левошин (леворина натриевая соль)-обладает химиотерапевтической активностью в отношении дрожжеподобных грибов  рода Candida и других. Является препаратом выбора при неэффективности нистатина.

Применяют леворин местно и внутрь. При поражении слизистых оболочек леворин назначают в виде водной взвеси ( 1: 500 ) для полоскания, для смачивания тампонов при лечении грибковых поражений влагалища; при поражении  ЖКТ и кандидоносительстве назначают покрытые оболочкой таблетки по 500 000 ЕД; для лечения кандидозов половых органов у женщин назначают суппозитории, содержащие по 250 000 ЕД леворина; при кандидозных поражениях кожи применяется мазь, содержащая 500 000 ЕД в 1,0.                                                       

Имеются данные о некоторой  эффективности леворина при лечении  аденомы предстательной железы у мужчин (уменьшение дизурических явлений, субъективное улучшение, уменьшение размеров аденомы).

Леворин противопоказан при болезнях печени, при острых заболеваниях ЖКТ негрибковой этиологии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при беременности.

 Побочное действие  леворина -тошнота, кожный зуд,  дерматит, диарея.Осторожность необходима при назначении больным с бронхиальной астмой, а также с индивидуальной чувствительностью к леворину.

Леворина натриевая  соль действует подобно леворину, но при растворении в воде образует коллоид, который может использоваться при лечении кандидозного поражения легких( введение препарата осуществляется ингаляционно).

 Нистатин и леворин  неэффективны при мукорозах, риноспоридиозах,  дерматофитии, кератомикозах.

Микогептин-активен в отношении возбудителей глубоких системных микозов и дрожжеподобных грибов( кокцидиоидоз, гистоплазмоз, криптококкоз, аспергилез, кандидоз).

Применяют микогептин внутрь в таблетках по 50 000 и 100 000 ЕД. При  лечении наружных проявлений микозов (межпальцевые эрозии, хейлиты, поражения складок кожи и наружных половых органов) применяется мазь, содержащая 15 000 ЕД в 1,0.

При приеме препарата  внутрь возможны нарушения со стороны ЖКТ, почек,  аллергические реакции.

Препарат противопоказан при индивидуальной непереносимости, нарушении функции почек, заболеваниях  ЖКТ негрибковой этиологии.

Неэффективен при риноспоридиозе, кератомикозах, дерматофитии.

Примицин - также относится к полиенам. Применяется в виде 0,2% геля при гнойных ранах, ожогах и других кожных поражениях.

Механизм действия полиеновых антибиотиков:

Полиены необратимо связываются  со стероловыми компонентами клеточной мембраны, что приводит к функциональному поражению клетки и, наконец, к некрозу(вполне возможно, что полиены, связываясь со стиролами биологических мембран, делают последние более хрупкими, так как нарушают трансмембранный транспорт, взаимодействуя с липидными переносчиками, находящимися в мембране.

 

1.3.2. Группа производных имидазола.

 

Кетоконазол(низорал, ороназол)-важной особенностью препарата является его высокая избирательная активность в отношении дерматофитов, дрожжей и плесеней, возможность перорального применения благодаря его низкой токсичности и хорошей растворимости в кислой среде желудка, а также его способность избирательно накапливаться в волосяных фолликулах кожи, в потовых  и сальных железах/3/. Назначают препарат при дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами; микозе волосистой части головы; влагалищном микозе; бластомицетоме полости рта и  ЖКТ, мочеполовых органов и других микозах внутренних органов. Профилактически может применяться для предупреждения грибковых инфекций при пониженной иммунологической резистентности организма.

В терапевтических концентрациях  кетоконазол действует как фунгистатик, поэтому полная стерилизация органов  при клиническом выздоровлении  может не достигаться, что создает возможность рецидивов.

Имеются данные об эффективности кетоконазола при некоторых гормоназависимых формах рака предстательной железы. Эффект обусловлен ингибированием образования андрогенов.

Применение: внутрь( таблетки по 0,2 г), также в некоторых случаях  применяется эмульсия( 1 таб разводится в 5 мл 4,5% раствора борной кислоты).

При приеме кетоконазола возможны рвота, понос, гепатиты( повышение  уровня трансаминаз крови у 10% больных). Серьезным осложнением является дозазависимое ингибирование кетоконазолом  синтеза тестостерона (у больных наблюдаются гинекомастия, нарушения менструального цикла, олиго- или аспермия, импотенция; возможно нарушение синтеза кортикостероидов, однако клиника недостаточности функции надпочечников наблюдается редко); препарат практически не вызывает индукции микросомальных ферментов печени. Также при применении препарата могут наблюдаться  головная боль, кожный зуд, сонливость, артралгия, алопеция.

Механизм действия кетоконазола заключается в подавлении цитохрома  Р-450 и цитохрома С-оксидазы возбудителя, что приводит к избирательному торможению биосинтеза эргостеролов, входящих в состав клеточной стенки гриба, и нарушению проницаемости последней, что в свою очередь способствует внутриклеточному накоплению препарата и изменению текучести мембран растущей клетки гриба.

Миконазол - действует на дерматомицеты, дрожжи и др.Плохо всасывается в желудке, в основном применяется местно( гель, содержащая в 1,0-20 мг миконазола, жидкость, содержащая в 1г 20мг препарата, а также спиртовой раствор кетоконазола).

После назначения per os в  ЖКТ всасывается 25-30% препарата, максимальный уровень в сыворотке находится в пределах 1мкг/мл, 90% связывается с белками плазмы; препарат плохо проникает в СМЖ/3/.

Ценность препарата  ограничена обилием побочных эффектов. При приеме кетоконазола могут развиваться тошнота, диарея, понос, аллергические явления, озноб. Препарат противопоказан при заболевании печени, почек, при беременности, кормлении грудью.

Помимо вышеперечисленных  препаратов в клинике применяются: сульконазол (применяют при поверхностном кандидозе и при отрубевидном лишае), вибуназол (в клинике препарат характеризовался хорошей переносимостью и высокой эффективностью при дерматомикозах, поверхностных формах кандидоза; некоторых системных микозах), изоконазол и бифоназол эффективны при поражениях, вызванных грибами рода Candida.