Промышленное производство ушных капель. Особенности упаковки

Эмульсии могут расслаиваться, однако при взбалтывании должны легко превращаться в эмульсию. Суспензии могут образовывать осадок, что должен: быстро ресуспендироваться при взбалтывании, образовывая суспензию, достаточно стабильную, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.

Если аэрозоли выпускают в контейнерах под давлением, они должны отвечать требованиям статьи "Лекарственные средства, которые находятся под давлением ".[13]

Ушные капли, которые представляют собой растворы, конечно контролируют по таким показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, рН (кроме неводных и масляных растворов), сопроводительные примеси, объем содержания контейнера, микробиологическая чистота или стерильность, количественное определение.

Для ушных капель в виде суспензий дополнительно контролируют размер частиц и стойкость суспензии.

Для ушных капель, которые представляют собой масляные растворы, дополнительно контролируют кислотное и перекиснет числа.

Для ушных капель, которые содержат вещества, которые обеспечивают вязкость, дополнительно контролируют вязкость.

Количественное определение.

Проводят определение действующих веществ, антимикробных консервантов, неводных растворителей и других веществ, отмеченных в отдельной статье. Содержание определяемых веществ выражают в граммах, миллиграммах или единицах действия (ЕД) в 1 мл препарата. Содержание действующих веществ должно быть от 90 % до 110 % от содержания, отмеченного в разделе "Состав", если нет других указаний в отдельной статье.

Хранение в плотно закупоренных контейнерах, которые обеспечивают стабильность и удобство дозирования препарата при применении.

На этикетке дополнительно отмечают:

—   название и концентрацию действующих веществ и антимикробных консервантов;

—  «стерильно» (если не обходимо)

—   необходимый перечень вспомогательных веществ;

—   условия хранения и срок пригодности;

—   условия и срок хранения после раскрытия.

[Державна фармакопея України І видання Розділ 5 с.487 «Вушні лікарські засоби»][5]

              ХАРАКТЕРИСТИКА РАСТВОРИТЕЛЕЙ

Изготовление лекарственных препаратов связано с применением различных жидкостей, необходимых для растворения или извлечения фармакологически активных веществ. В зависимости от назначения эти жидкие вещества могут быть растворителями или экстрагентами.

Под растворителями подразделяют индивидуальные химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, т.е. образовывавшие однородные системы – растворы, состоящие из 2-х и более такими компонентов. К растворителям относятся вещества, обладающие свойствами:

1) обладающие активной растворимостью;

2) неагрессивны к растворяемому веществу и аппаратуре;

3) отличающиеся минимальной токсичностью и огнеопасностью;

4) быть доступными и дешевыми.

Под экстрагентами подразделяют растворители, использованные при экстракции растительного или биологического материала либо при экстракции из жидкостей тех или иных ценных веществ.

К растворителям, используемых в качестве экстрагентов, предъявляются дополнительные требования:

1) избирательная (селективная) растворимость;

2) высокие диффузионные способности, обеспечивающие хорошее проникновение его через поры частичек растительного материала и стенки клеток;

3) способность препятствовать развитию в вытяжке микрофлоры;

4) летучесть, по возможности низкая температура кипения, легкая регенерируемость.

Все растворители и экстрагенты подразделяются на неорганические и органические. Из класса неорганических соединений наибольшее значение имеет вода. Схему получения и очистки воды для фармацевтических производств рассмотрено ниже. Сейчас ознакомимся с самыми распространенными растворителями и экстрагентами.

Этиловый спирт – в фармацевтической промышленности применяется спирт, получаемый путем сбраживания крахмалсодержащего сырья – в основном картофеля.

Сброженное сырьё – бражка – содержит 8 – 10% спирта.

Путем перегонки из нее получается спиртовой сырец, содержащий до 88% спирта. В спирте – сырце всегда содержатся примеси – 0,3 – 0,4%, которые ухудшают вкусовые качества спирта, придают ему неприятный запах и которые очень вредны для здоровья человека. К ним относятся летучие органические кислоты (уксусная, молочная, масляная); сивушные масла (высшие спирты – пропил, изобутил); эфиры (уксусно-этиловый, масляно-этиловый) и альдегиды (уксусный и др.).

В связи с этим спирт - сырец подвергается многократной перегонки называемой ректификацией, в результате которой содержание примесей уменьшается в 300 раз. При этом дополнительно происходит укрепление спирта до 95 – 96%. В ректификационной колонне сначала удаляются головные, т.е. легко кипящие примеси (кислоты, эфиры и альдегиды). В процессе ректификации часть вещества из дефлегматора (флегма) отводится обратно в аппарат, чтобы, находясь в контакте с парами спирта, способствуют его укреплению. Высококипящие сивушные масла остаются в «хвостовых» примесях.

Свойства спирта как растворителя и экстрагента:

1. Является хорошим растворителем алкалоидов, гликозидов, эфирных масел, смол и др. веществ, которые в воде растворяются плохо.

2. Значительно труднее, чем вода, проникает через стенки клеток (отнимая воду у белков, спирт превращает их в осадки, закупоривавших поры клеток и таким образом ухудшается диффузия): чем ниже концентрация спирта, тем легче он проникает внутрь клеток.

3. Чем крепче спирт, тем менее возможен гидрометический процесс. Спирт инактивирует ферменты.

4. Является бактерицидной средой. В растворах, содержащих 20% спирта, не развиваются ни микроорганизмы, ни плесень.

5. Спирт фармакологически неиндифферентен. Он оказывает как местное, так и общее действие, что необходимо учитывать при производстве извлечений.

6. Спирт достаточно летуч и спиртовое извлечение легко сгущается до густых жидкостей и порошкообразных веществ. Выпаривание и сушка - под вакуумом.

7. Спирт огнеопасен.

8. Спирт является лимитирующим продуктом.

Крепость спирта выражается в весовых или объемных процентах. Под крепостью понимается % содержания б/в (абсолютного) спирта в данном растворе. Объем спиртоводного раствора изменяется в зависимости от температуры, крепость его в объемных процентах относят к t=20оC. плотность б/в спирта (0,78927).

При смешивании спирта с водой выделяется тепло и температура смеси повышается. Наибольшая теплота – при получении 30 вес. % спирта.

Кроме того, при смешивании воды и спирта наблюдается явление контракции, заключающееся в уменьшении объема смеси против арифметической суммы исходных веществ: 50 л спирта + 50 л воды = 96,4 л смеси (чтобы получилось 100 л 54% об. спирта нужно взять 54 л спирта и 49,679 л воды). Поэтому разработаны таблицы для разведения спирта (приложение к ГФ Х).

Другие растворители и экстрагенты:

1. метиловый или древесный спирт(СН3ОН). Получается синтетически. По запаху напоминает этиловый. Сильный яд: доза 15 – 20 мл смертельна. Смешивают с водой.

2. Изопропиловый спирт (СН3 СН(ОН) СН3). Ядовит. Образующая смесь с водой, содержит 12,3% воды.

3. Глицерин (СН2ОН СНОН СН2ОН). Смешивают с водой и спиртом, не растворим в эфире и жирных маслах. Входит в состав извлекаемых смесей, самостоятельно не используется.

4. Ацетон (СН3СОСН3). Смешивается с водой и органическими растворами.

5. Уксусная кислота (СН3СООН).Используется б/в и водные растворы. Б/в при температуре <16,6оC застывает в кристаллы, похожие на лед. Смешивается с водой, спиртом, эфиром и другими растворителями.

6. Этиловый эфир (С2Н5ОС2Н5). Растворяется в 12 частях воды. Смешивается со спиртом, хлороформом, петролейным эфиром и др.

7. Бензины (смесь углеводородов). Важное свойство – быстро улетучиваются , очень огнеопасны.

8. Хлороформ (СНСI3). Смешивается со спиртом, эфиром, бензином. Трудно растворяется в воде (1:200).

9. Дихлорэтан (СН2СI СН2СI ). Смешивается со спиртом, эфиром. При вдыхании паров – отравление. Малоогнеопасен.

10. Четыреххлористый углерод (ССI4). Неогнеопасен.

11. Масла растительные – персиковое, миндальное, подсолнечное. Смешиваются с эфиром, хлороформом, бензином, не смешиваются со спиртом и водой. Свойство – прогоркают, повышается кислотное число.[11]

Вода дистиллированная (Aqua destillata)

До сих пор вы имели дело с водой дистиллированной при проведении лабораторных занятий. Качество ее регламентируется ГФ ХI . Она должна быть бесцветной, прозрачной, без запаха и вкуса, значение рН в пределах 5,0 – 6,8, сухой остаток не должен превышать 0,001% (т.е. 1 мг в 100 мл), в ней должны отсутствовать нитраты, нитриты, хлориды, сульфаты, кальций, тяжелые металлы, углерода диоксид, допускаются следы аммиака (0,00002%). Общий принцип получения воды дистиллированной заключается в следующем. Питьевую воду или воду, прошедшую в/п, помещают в дистиллятор, состоящий из 3-х основных узлов: испарителя, конденсатора и сборника. Испаритель с водой нагревают до кипения. Пары воды поступают в конденсатор, где они сжижаются и в виде дистиллята поступают в сборник. Все нелетучие примеси, находящиеся в исходной воде, остаются в дистилляторе. По способности нагрева дистилляторы делятся на электрические и паровые. Известны дистилляторы электрические непрерывного действия марки ДЭ-1 и ДЭ-25. Один из них Q = 4 л/ч работает в одной из лабораторий.

Вода деминерализованная (Aqua demineralisata).

В последнее время уделяют внимание использованию воды деминерализованной вместо дистиллированной. Это связано с тем, что электрические дистилляторы часто выходят из строя. Высокое содержание солей в исходной воде приводит к образованию накипи на стенках испарителя, что ухудшает условие дистилляции и снижает качество воды. Для обессоливания воды применяются различные установки. Принцип их действия основан на том, что вода освобождается от солей при пропускании ее через ионно-обменные смолы. Основной частью таких установок являются колонки, заполненные катионитами и анионитами. Активность катионитов определяется наличием карбоксильной или сульфоновой групп, обладающими способностью обменивать ионы Н+ на ионы щелочных и щелочноземельных металлов. Аниониты – чаще всего продукты полимеризации аминов с формальдегидом, обменивающие свои гидроксильные группы ОН на анионы. Установки также имеют емкости для растворов кислоты, щелочи и воды дистиллированной для регенерации смол.

Очищенная и апирогенная вода.

Однако сегодня в фармацевтической промышленности используется только вода очищенная (ФС42-2619-89) и вода для инъекций. (ФС42-2620-89).

На примере устройства и работы установки «Джерело – 500» ознакомимся с типовой схемой очистки воды.

Принцип работы установки основан на методе обратного осмоса, т.е. фильтрации жидкости с малой концентрацией растворенных веществ через полупроницаемые мембраны под воздействием избыточного давления жидкости. При этом из пермеата снимается 98% растворенных солей. Остаток соли снимается при помощи фильтров.

Установка состоит из очищающего блока и блока доводки воды (возможно включение в схему блока в/п). Описание схемы: Исходная вода за счет давления в сети подается на вход фильтра Ф1 (задерживаемая способность 20 мкм) и далее в фильтр Ф2 (задерживаемая способность 5 мкм). Из фильтра Ф2 поступает на насос высокого давления для подачи в последовательно соединенные аппараты (ЭРО). Очищенная вода (пермиат) отбирается из о-о аппаратов и поступает в блок доводки воды, где последовательно проходит через к –о фильтр Ф3, а-о фильтр Ф4 и фильтры финишная очистки Ф5 и Ф6 с задерживаемой способностью 5 мкм и 0,22 мкм соответственно. К-КУ-2-8(Н+); А-АВ-17-8(ОН-).

В процессе очистки из воды удаляются:

- Fe; (фильтр грубой очистки)

- соли;

- микроорганизмы;

- пирогены. (мембраны 5 мкм и 0,22 мкм)

Сборники для химической очистки ЭРО, регенерация Ф3 иФ4 .

Кириши – УОВ и УВВ.

УВВ-500.

1. Блок предподготовки – фильтр с пределом задержания 5 мкм.

Zn – 80%; Мn – от 50 до 96%; Fe от 60 до 95%; цезий и стронций – 99%; фенол – 65%; хлорорганика – 85%; аммиак – 35%; нитриты – 58%; нитраты – 80%; бактерии – 95%; диоксин – 99%.

2. Установка

Соли 90 – 95%; полное удаление по п.1.

3. Блок финишной очистки

Выходит сверхчистая вода.

                              СТАБИЛИЗАТОРЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В   

                                   ТЕХНОЛОГИИ УШНЫХ КАПЕЛЬ

Повышение стойкости действующих веществ в готовых лекарствах достигается двумя методами: физическим и химическим. Физический метод стабилизации, являясь более физиологичным, в последнее время получают все большее применение. Он основан на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды, а также на использовании высокочистых ингредиентов, вспомогательных веществ и аппаратуры. Иными словами, метод физической стабилизации предполагает использование в фармацевтической технологии современных научных достижений и современного технологического оснащения, а также проведения широкого биофармацевтического исследования.