Антибиотики.химиотерапия

В современной химиотерапии бактериальных инфекций ведущее место занимают антибиотики, их полусинтетические и синтетические аналоги и производные, синтетические лекарственные средства (сульфаниламиды, хинолоны и др); ограниченно применяют также препараты из лекарственных растений и животных тканей.

АНТИБИОТИКИ, Группа антибиотиков объединяет химис-терапевтические  вещества, образуемые при биосинтезе микроорганизмов, их производные и  аналоги, вещества, полученные путем  химического синтеза или выделенные из природных источников (ткани животных и растений), обладающие способностью избирательнс-подавлять в организме  возбудителей заболеваний (бактерии, грибы, простейшие, вирусы) или задерживать  развитие злокачественных новообразований. Помимо прямого действия на возбудителей заболеваний, многие антибиотики обладают иммуномодулирующим действием. Например, циклоспорин обладает выраженной способностью подавлять иммунитет, что делает его незаменимым при трансплантации органов и тканей и лечении  аутоиммунных заболеваний.

Описано более 6000 антибиотиков, из них применение в медицине нашли около 50. Наиболее широко используют бе-талактамы (пенициллины и цефалоспорины), макролиды (эритромицин, олеандомицин и др.), ансамакролиды (рифампицин), аминогликозцды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин и др.), тетрациклины, поли-пептиды (бацитрацин, полимиксины и др.), полиены (нистатин, амфотерицин В и др.), стероиды (фузидин), антрацик-лины (дауно-рубицин и др.).

Путем химической и микробиологической трансформации  созданы так называемые полусинтетические  антибиотики, обладающие новыми ценными  для медицины свойствами: кислото- и  ферментоустойчивостью, расширенным  спектром антимикробного действия, лучшим распределением в тканях и жидкостях  организма, меньшим числом побочных эффектов.

По типу антимикробного действия антибиотики разделяют  на бактериостатические и бактерицидные, что имеет практическое значение при выборе наиболее эффективного средства терапии. Так, например, при тяжелых  септических процессах обязательно  применение антибиотиков с выраженным бактерицидным типом действия.

Значение механизма  действия антибиотиков на клеточном  и молекулярном уровнях позволяет  судить не только о направленности химиотерапевтического эффекта («мишень»), но и о степени его специфичности. Так, например, беталакта-мы (пенициллины  и цефалоспорины) воздействуют на специфические  белки клеточной стенки бактерий, отсутствующие у животных и человека. Поэтому избирательность действия беталактамов является их уникальным свойством, определяющим высокий химиотерапевтический индекс (выраженный разрыв между лечебными  и токсическими дозами) и низкий уровень токсичности, что позволяет  вводить эти препараты в больших  дозах без опасности развития побочных эффектов.

При сравнительном  анализе антибиотиков их оценивают  по показателям эффективности и  безвредности, определяемым выраженностью  антимикробного действия в организме, скоростью развития устойчивости у  микроорганизмов в процессе лечения, отсутствием перекрестной устойчивости по отношению к другим химиопрепаратам, степенью проникновения в очаги  поражения, созданием терапевтических  концентраций в тканях и жидкостях  больного и продолжительностью их поддержания, сохранением действия в различных  условиях среды. Важными свойствами являются также стабильность при  хранении, удобство применения при  разных методах введения, высокий  химиотерапевтический индекс, отсутствие или слабая выраженность токсических  побочных явлений, а также аллергизации больного.

Лечебное действие антибиотика определяется активностью  в отношении возбудителя заболевания. При этом антибиоти-котерапия в  каждом случае является компромиссом между опасностью развития побочных реакций и ожидаемым терапевтическим  эффектом.

Спектр антибактериального действия является основной характеристикой  при выборе антибиотика, наиболее эффективного в конкретной клинической ситуации. При тяжелом течении заболеваний  антибиотикотерапию обычно начинают и  проводят до выделения возбудителя  и определения его чувствительности к антибиотикам (антибиотикограмма). При уточнении бактериологического  диагноза первоначальная терапия корректируется с учетом свойств антибиотиков и  анти-биотикограммы выделенного  возбудителя. 

В большинстве  случаев врач стоит перед необходимостью выбора оптимального препарата среди  ряда препаратов, близких по спектру  действия. Например, при инфекциях, вызываемых пневмококками (пневмония, менингит и др.), возможно применение ряда антибактериальных препаратов (пенициллины, макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды и др.). В таких  случаях необходимо привлекать дополнительные характеристики антибиотика для  обоснования целесообразности выбора (переносимость, степень проникновения  в очаг инфекции через клеточные  и тканевые барьеры, наличие или  отсутствие перекрестной аллергии и  др.). При тяжелом течении инфекции в начальной стадии заболевания  предпочтение всегда следует отдавать антибиотикам, действующим бактерицидно (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды); бактериостатики (тетрациклины, левомицетин, макролиды, сульфаниламиды и др.) следует  применять лишь в стадии долечивания или при среднетяжелом течении заболевания. Необходимость выбора одного антибактериального препарата среди многих близких по свойствам распространяется практически на все заболевания. В зависимости от особенностей течения заболевания (степень тяжести, острое или хроническое течение), переносимости антибиотика, вида возбудителя и его антибиотикочувствительности назначают препараты первой очереди или второй очереди (альтернативные).

Задачей антибиотикотерапии является достижение терапевтической  концентрации в крови и тканях и поддержание ее на необходимом  уровне. Эффективные концентрации препарата  в очаге инфекции обеспечиваются не только его применением в терапевтической  дозе, но и способом введения (внутрь, парентерально, местно и т. д.). В процессе терапии возможна последовательная смена способов введения, например внутривенно, а затем внутрь, а  также сочетание местного и общего назначения антибиотиков. При тяжелом  течении заболевания антибиотики  назначают парентерально, что обеспечивает быстрое проникновение препарата  в кровь и ткани.

Бетапактамные антибиотики (беталактамы) объединяют две группы: пенициллины и цефалоспорины, являющиеся наиболее эффективными средствами современной  антибиотикотерапии. Они обладают бактерицидным  типом действия, высокой активностью  в отношении прежде всего грамполо-жительных  бактерий, быстрым наступлением антибактериального эффекта и преимущественным влиянием на бактерии в стадии пролиферации. Беталактамы способны проникать  в клетку и воздействовать на находящихся  внутри нее возбудителей; в процессе лечения к ним медленно развивается  устойчивость микроорганизмов. Беталактамные  антибиотики обладают низкой токсичностью для макроорганизма и хорошей  переносимостью даже при длительном применении больших доз.

Пенициллины. Пенициллинам свойственны высокая химиотерапевтическая эффективность и избирательность  антимикробного эффекта. Действие направлено на «мишени» в клетках микроорганизмов, отсутствующие у животных клеток; эффект антибиотиков является высокоизбирательным, что приближает их к идеальным  препаратам. Антимикробный эффект пенициллинов сходен с действием физиологически активных веществ, обеспечивающих иммунные реакции организма, например лизоцима.

К недостаткам  пенициллинов следует отнести возможность  сенсибилизации и развития аллергических  реакций, быстрое выведение из организма, преимущественный эффект лишь в стадии деления микробной клетки. Благодаря  созданию полусинтетических пенициллинов были сохранены положительные качества природного антибиотика и приобретены  существенные преимущества по спектру  действия, фар-макокинетике и другим важным для практики свойствам.

Пенициллины включают следующие основные группы: 1) биосинтетические (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин); 2) полусинтетические: а) активные преимущественно в отношении  прамположительных бактерий (метициллин, препараты изоксазолиловой группы — оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин и др.); б) широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин, тикар-циллин, карбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин, пипера-циллин и др.).

Биосинтетические  пенициллины. Бензилпенициллин, препараты  на его основе и феноксиметилпенициллин остаются высокоэффективными антибиотиками  при лечении инфекций, вызванных  чувствительным стафилококком, пневмококком, стрептококком, гонококком, палочкой сибирской  язвы, анаэробными бактериями, коринебактериями дифтерии, актиномицетами, тре-понемами. Распространение устойчивых к пенициллину  стафилококков (60—80% резистентных штаммов) связано с селекцией микробов, образующих разрушающий пенициллин фермент — беталактамазу (пенициллиназу). Как правило, подавляющее число  стрептококков, пневмококков, гонококков сохраняют чувствительность к пенициллину. Благодаря внедрению полусинтетических  пенициллинов и других резервных  антибиотиков удастся получить хорошие  терапевтические результаты и при  пенициллиноустойчивых стафилококках. На другие микроорганизмы, умеренно устойчивые к пенициллину, эффективно действуют  новые полусинтетические пенициллины  и цефалоспорины, а также антибиотики  других групп, назначаемых на основе изучения чувствительности.

Бензилпенициллин  и феноксиметилпенициллин обладают практически однозначной антибактериальной  активностью. Преимуществом феноксиметилпенициллина  является возможность приема внутрь, что обусловлено его устойчивостью  в кислой среде желудка.

Природные пенициллины  назначают при лечении ангины, скарлатины, острой и хронической  пневмонии, сепсиса, раневых инфекций, подострого септического эндокардита, п-юй-ных инфекций кожи и мягких тканей, отита, острого и хронического остеомиелита, сифилиса, гонореи, инфекций почек и  мочевыводящих путей, при лечении  инфекций в акушерскс-гинекологической практике, в клинике уха, горла  и носа, глазных инфекций. Соответственно нозологическим формам пенициллин является наиболее широко показанным антибиотиком в лечении детей различных  возрастных групп.

Несмотря на широкое  распространение устойчивых микроорганизмов, природные пенициллины остаются антибиотиками выбора при лечении  инфекций, вызываемых чувствительными  штаммами стафилококков, пневмококков, стрептококков и других возбудителей. Пенициллины рекомендуют назначать  без определения антибиотикограммы  при скарлатине, рожистом воспалении, карбункуле, сифилисе. Подтверждение чувствительности возбудителя является обязательным при менингите, эндокардите, сепсисе и других тяжело протекающих гнойных процессах и крайне желательным при заболеваниях легких и дыхательного тракта, мочевыводящих путей.

Пенициллины длительного действия называют д е п о п е-нициллинами. Из них наибольшее значение имеет бензатинпенициллины (бициллины); применяют также новокаиновые (прокаиновые) соли. Бициллины обеспечивают длительную концентрацию антибиотика в крови, однако на низком уровне. Наибольшая продолжительность обнаружения депопенициллинов в сыворотке крови — 10—14 сут после однократного введения; предложены сочетания различных солей и производных пенициллина, обеспечивающих сочетание высоких концентраций антибиотика в течение первых суток после введения, а затем —длительное их поддержание на низком уровне. Бициллины находят наиболее широкое применение при профилактике ревматизма, терапии сифилиса по соответствующим схемам.

Пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины  — метициллин и группа оксациллина—по спектру и механизму антимикробного действия и низкой токсичности близки к бензилпенициллину, однако в отличие  от него активны в отношении пенициллина-зообразующих стафилококков. Метициллин, оксациллин и другие полусинтетические пенициллины  эффективны при лечении тяжелых  инфекций различной локализации, вызванных  множественно-устойчивыми стафилококками.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия—ампициллин  и карбенициллин —существенно расширяют  возможности лечения процессов, вызванных грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к таким традиционным антибиотикам, кактетра-циклины, левомицетин, стрептомицин и др.

Ампициллин менее, чем бензилпенициллин, активен в  отношении грамположительных кокков (стафилококки, пневмококки, стрептококки). К ампициллину чувствительны  большинство менингококков и  гонококков. Антибиотик высокоактивен  в отношении многих грамотрицательных  бактерий (протей, сальмонеллы, шигеяпы, многие штаммы кишечной и гемо-фильной  палочек, клебсиелл). Однако ампициллин, как ибензилпенициллин, разрушается  беталактамазой и поэтому неэффективен при инфекциях, вызванных пенициллиназо-образующими  штаммами стафилококков, фамотрицательных бактерий (кишечные палочки, протей, клебсиеллы, энтеробак-тер). Синегнойные палочки  устойчивы к ампициллину.

Ампициллин кислотоустойчив  и поэтому активен как при  приеме внутрь, так и при парентеральном введении.

Карбенициллин обладает более широким антимикробным  спектром, чем ампициллин; он действует  на синегнойные палочки, индолположительные штаммы протеев, серратии. Однако он менее  активен, чем ампициллин, в отношении  кишечных палочек, клебсиелл и стафилококков; чувствителен к действию кислоты  желудочного сока и вводится лишь парентерально (внутривенно или  внутримышечно). Имеются производные  карбенициллина для введении внутрь (карфецил-лин), которые обеспечивают меньшие концентрации в крови, чем  при парентеральном введении, и применяются  при инфекциях средней тяжести (в основном при поражении моче-выводящих  путей).