Характеристика значения епiфiзу i секретуючих ним бiологiчно активних речовин в циркадних коливаннях систем органiзму

Центральна  іннервація надходить в епіфіз через  габенулярну і задню комісури [10] від структур проміжного мозку, зокрема і від задіяних у реакції нервової системи на гострі стресові впливи: епіталамуса – медіального і латерального габенулярних ядер, ядра ложа задньої комісури та претектуму (передпокришкового поля); таламуса – міжколінчастого листка латерального колінчастого тіла; гіпоталамуса – супрахіазматичної частини латерального гіпоталамуса і паравентрикулярного ядра гіпоталамуса. Припускається можливість отримання шишкоподібним тілом аферентів від ядер шва, розташованих в довгастому мозку. Вважають що волокна від таламуса і гіпоталамуса спрямовані у складі медулярної смужки до ядер габенули, через які вони проходять транзитом і вступають у глибоку частину епіфіза [34].

Підтвердження участі вегетативної іннервації в безпосередній  передачі фотоперіодичної інформації до внутрішніх органів отримане в ряді експериментів. Зокрема, показана участь вегетативного компонента в сезонній періодиці імунних реакцій [35]. В умовах короткого світлового дня, а також зимою, як правило, підвищується функціональний вплив симпатичної системи на серце, слинні залози, мозкову речовину наднирників із збільшення в організмі як людини, так і лабораторних тварин (щурів) циркулювання катехоламінів, діючи адаптивною зміною біоенергетичного обміну в умовах холоду  [36]. Одночасно функціональна активність парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи, виходячи з активності холінестирази в сироватці крові, зменшується восени при скороченні фотоперіоду і підвищується весною при збільшенні добового рівня освітленості [37].

Дослідження вказують на роль вегетативної іннервації статевих залоз самців щурів в регуляції фотоперіодичних змін в них [38]. Продемонстровано, що при відсутності парасимпатичної іннервації внаслідок двосторонньої піддіафрагматичного тиску зростає значення трофіки симпатичних нервів на статеві залози самців щурів, а в умовах постійної темряви він стає більш вираженим. Такі дані збігаються з уявлевленнями, з однієї сторони, про трофічний вплив вегетативної іннервації на активність статевих залоз [39, 40], а з іншої – про підвищення функціональної активності симпатичної нервової системи в умовах короткого світлового дня [36].

1.2.1 Функціональна активність епіфіза відповідно до циркадної ритміки.

Функціональна активність епіфіза зазнає змін відповідно до циркадної ритміки. Інтенсивність  секреторних процесів у залозі залежить від освітленості середовища існування, котре сприймається сітківкою ока. На світлі продукція мелатоніну в залозі пригнічується, тоді як протягом темної фази доби вона посилюється. Численними дослідниками встановлено, що норадреналін, який виділяється закінченнями симпатичних нейронів у темну пору доби, впливає на b- і a₁-адренорецептори пінеалоцитів, посилюючи продукцію мелатоніну. Але циркадна ритміка продукції гормонів пінеалоцитами регулюється не лише норадреналіном. Зокрема, на поверхні пінеалоцитів є рецептори мелатоніну, чутливість яких також зазнає добових коливань [41]. Крім того, пінеалоцити здатні підтримувати добовий ритм секреції самостійно, навіть у культурі тканини.

Шишкоподібне тіло отримує  фотоперіодичну інформацію двома шляхами [42]: периферичним – повільним і тривалішим та центральним – швидшим і коротшим, а секреторні процеси в епіфізі керуються не лише освітленістю оточуючого середовища, але й ще, як мінімум, пов'язані із сигналами, що сприймаються нюховою системою.

Кровопостачання епіфіза  здійснюється по судинній мережі, утвореній  вторинними відгалуженнями середньої  і задньої мозкових артерій [43]. Увійшовши до сполучнотканинної капсули органа, судини розпадаються на безліч капілярів з утворенням мережі, яка характеризується великою кількістю анастомозів. Деякі кровоносні судини досягають медулярної області, не розпадаючись на капіляри. Інші утворюють капілярну мережу в кортикальній області епіфіза. Виявлено тісний зв'язок між кровоносною системою епіфіза і судинним сплетенням III-го мозкового шлуночка. Кров від залози частково потрапляє в систему великої мозкової вени Галена, деяка її кількість надходить до вен судинного сплетення III-го шлуночка. Слід зазначити, що кров в епіфізі протікає з досить великою швидкістю, поступаючись лише швидкості кровотока в нирках.

Пінеалоцити перебувають  у прямому контакті зі спинномозковою рідиною. Терміналі нервових волокон  усередині залози розташовуються в  перикапілярному просторі, і їхній  секрет, можливо, призначається для виведення в кров'яне русло [44]. Об'єм капілярного русла в епіфізі дуже великий, і незважаючи навіть на високу швидкість кровотока на одиницю ваги залози, швидкість течії крові в окремих капілярах невелика. Це збільшує час контакту крові зі стінками капілярів і відповідно полегшує транспортування речовин через них. Як і інші циркумвентрикулярні органи (наприклад, гіпоталамо-гіпофізарно-нейросекреторна система (ГГНС)), епіфіз ссавців має фенестрований ендотелій. При наявності ж фенестрованого ендотелію, епіфіз загалом позбавлений гематоенцефалічного бар'єра. У зв'язку з цим будь-які зміни в крові концентрації гормонів, рН, осмотичного тиску викликають фізіологічні реакції в епіфізі. І навпаки, секреторні продукти епіфіза (навіть високомолекулярні) легко потрапляють у кров [43, 44].

1.3 Мелатонін  як хімічний еквівалент темряви

Спочатку як основний гормон епіфіза розглядали мелатонін, який утворюється через  ряд проміжних етапів з амінокислоти триптофану, що надходить у пінеалоцити  з крові.

Мелатонін – еволюційно давня молекула, яка виявляється у всіх хребетних, багатьох безхребетних тварин і навіть у деяких рослин і одноклітинних еукаріотичних видів [45, 46]. Вважають, що мелатонін виробляється у темряві, а його головною функцією є хронорегуляторна, хоча одночасно він може виконувати інші різноманітні ролі і, як ліпофільна і гідрофільна молекула, має високу проникність через будь-який бар'єр, поширюючись по всьому організму [47].

Надходячи до клітин, мелатонін може діяти декількома шляхами: по-перше, через ядерні внутрішньоклітинні рецептори на геном клітини; по-друге, через цитоплазматичні рецептори по внутрішньоклітинному просторі (напевно); по-третє, через справжні мембранні рецептори на поверхні клітин; в-четвертих, прямо входять в клітину і не опосередковуючи свою дію рецепторами, зв’язуючись з внутрішньоклітинними білками – кальмодуліном, тубулінасоційованими протеїнами, а також проявляючи антиоксидантні властивості, діє як знешкоджувач вільних радикалів і стимулятор синтезу ендогенних антиоксидантів [48] .

Зв’язування мелатоніну різними  рецепторами в мозку і периферичних тканинах прямо залежить від кількості  циркулюючого гормону. Вже через 30 хвилин після інтраперитоніального введення мелатоніну, коли рівень цього гормону  в крові високий, концентрація його в нервовій тканині також збільшується. Вночі рівень мелатоніну в мозку більший, ніж вдень. Пінеалектомія, яка зменшує концентрацію циркулюючого мелатоніну практично до нуля, також викликає значне падіння рівня мелатоніну в мозку [49] . Таким чином, рівень мелатоніну в тканинах організму точно співпадає з освітленістю. Так, мелатонін може здійснювати контроль всередині хроноперіодичної системи, контролюючі внутрішні осцилятори до зовнішнього часозадавача; при цьому ритм мелатоніну одночасно є як «годинником», синхронізатором циркадіальних ритмів супрахіазматичних ядер, так і «календарем», синхронізатором циркануальних ритмів [50].

Хронорегуляторні  властивості мелатоніну опосередковані, в першу чергу, мембранними рецепторами, вірогідно тільки субтипу 1а на центральних частинах хроноперіодичної системи: часові (добові) функції здійснюють через рецептори на супрахіазматичних та інших ядрах гіпоталамусу, а календарні (сезонні) функції – можливо через рецептори на туберальній частині гіпофіза [51] і на підкірковій структурі переднього мозку, які можуть бути задіяні в порівнянні існуючої довготи фотоперіоду з минулою [51].

Розподіл мембранних рецепторів мелатоніну в структурах головного мозку широко варіює у  видовому і філогенетичному рівнях. Але практично у всіх ссавців  ці рецептори виявляються в головних структурах хроноперіодичної системи  – в супрахіазматичному ядрі (можливо за виключенням куниць), в туберальній частині гіпофіза (за виключенням, можливо, людини) [52].

Так, в мозку  щурів високий рівень мембранних рецепторів мелатоніна знайдений в  супрахіазматичних ядрах, самому задньому плані і спинальному тракті трійчастого нерва. Більш низький рівень мелатонінових рецепторів був локалізований в ядрах гіпоталамуса – медіального, преоптичного і передньої частини, а також вентрамедіальних, аркутних і латеральних сосочкових ядрах; ядрах бокового нюхального тракту; ядрах таламуса – паравентрикулярному, передньовентральному та інтермедіодорзальному; габенулярному комплексі – медіальній частині латеральних габенулярних ядер; септальному комплексі – ядрах, які направляють проекції на гіпоталамус (септогіпоталамічних ядрах) і ядру медулярної стрічки; мигдалевидному комплексі – базолатеральному і медіальному ядрах; а також в гіпокампальній формації – субоокулуме. Крім нейрональних частин рецептори виявлялися в туберальній та в передніх частинах гіпофізу, а також в стінках передньої та задньої мозкових артеріях [52].

За межами нервової системи у ссавців наявність  справжніх рецепторів на мелатонін  тільки припускається, за радіоавтографічними  даними зв’язування міченого мелатоніну в сітківці, серці, кровоносних судинах, печінці, нирках, кишечнику, молочних та статевих залозах, сім’я вивідному протоці та інших статевих органах [53] . Але, по деяким даним [54], серед цих можливих місць основним критерієм справжніх мембранних рецепторів (стійкість, насиченість, зворотність зв’язування і висока спорідненість) відповідають тільки рецептори в придатках сім'янника.

Антиоксидантні  властивості мелатоніну на перший погляд безпосередньо непов’язані з  його хронорегуляторними функціями [55]. Проте хронорегуляторна система існує для адаптації організму до несприятливих умов зовнішнього середовища, які частіше всього являють більш виражений в прохолодний та темний період доби та року. Тому збільшення синтезу мелатоніну в темноті буде здійснювати вплив адаптивним можливостям організму [56]. Властивість мелатоніну знешкоджувати вільні радикали, відбиває первинну і еволюційно стару роль мелатоніна у живих істот [7].

1.3.1 Аденозин  та епіталон як вірогідний  хімічний еквівалент світла

Постає питання: які механізми будуть працювати  на подолання несприятливих умов, які створюються у світловий період доби та при збільшенні фотоперіоду на протязі року. Потрібно звернути увагу на дані про хронорегуляторні властивості ще однієї еволюційно старої молекули – аденозину, якому відводять роль одного із молекулярних осциляторів хроноритмів. Аденозин, як і мелатонін, має протекторну та нейромодуляторну властивість, здатність регулювати енергетичний гомеостаз клітин. Але, на відміну від мелатоніну, рівень аденозину в головному мозку та активність ферментів його синтезу в печінці, як показано на щурах, збільшується в світловий проміжок часу та зменшується в темновий. Цікаво, що аденозин стимулює визволення мелатоніну з пінеалоцитів. З іншого боку, наші дані показують вірогідність стимулюючої дії мелатоніну на синтез аденозину в передньому мозку щурів. Хоча наведені досліди циркадіанних ритмів аденозина в тканинах були проведені на нічних тваринах – щурах, і для екстраполяції цих даних на інших тваринах і людині потрібні подальші досліди [57].

На основі аналізу  даних про амінокислотний стан пептидів шишкоподібної залози є сконцентрований синтезований епіфізарний тетрапептид – епіталон. Попередні дослідження показали, що він володіє онкостатичною, антиоксидантною та геропротекторною дією. Відомості, що віддзеркалюють ефекти епіталону експресії гена c-fos при тривалій експозиції світлом відсутні [58].

1.4 Функціональна організація фотоперіодичної системи головного мозку

Отже, в нервовій системі ссавців розміщені елементи хроноперіодичної системи, які морфологічно і функціонально зв’язані між собою і задіяні у використанні однієї задачі: сприйняття зовнішнього часозадавача – фотоперіоду і синхронізації з ним власних періодичних змін. Ці частини загальної хроноперіодичної системи організму створюють локальну внутрішньо мозкову фотоперіодичну систему. Вважають, [59] що фотоперіодична система головного мозку складається з двох частин: циркадіальной та циркануальної. Циркадіальна частина повинна щоденно реагувати на фотоперіод для щодобової синхронізації особистих циркадіальних ритмів з особистою довжиною фотоперіоду. Цю частину М. Райтьєр називає «контекст-незалежної» мелатонін-продукуючою [60].

Циркануальна  частина повинна реагувати не на щоденні зміни фотоперіоду, а  на динаміку цих змін на протязі  якогось більш тривалого часу (на протязі тижня, місяця, сезону), якщо порівнювати особисту довжину фотоперіоду з минулою. Це «контекст-залежна» частина тому, що вона залежить від попередньої довжини фотоперіоду [60].

Циркадіанна частина  фотоперіодичної системи головного  мозку ссавців включає такі основні елементи: супрахіазматичні ядра як основний ендогенний осцилятор; сітківка ока як орган, сприймаючий зовнішній часозадавач; симпатична нервова система як нервовий ефекторний ланцюг, який передає синхронізовані ритми до периферичних тканин; нейросекреторні ядра гіпоталамусу як гуморальні ефекторні елементи; епіфіз як орган, який виробляє головний ендогенний синхронізатор для структур головного мозку та периферичних тканин – мелатонін; внутрішні нейрональні та гуморальні зв’язки, які з’єднують елементи між собою, а також елементи, які забезпечують внутрішні зворотні механізми регуляції (наприклад, серотонін енергетичні волокна від ядер шва) [61, 62].

Циркадіальна  регуляція активності нейроендокринної системи трансгіпоталамо-гіпофізарних впливів. Клітини паравентрикулярного гіпоталамічного ядра (дорзальної і медіальної частини його гігантоклітинного вегетативної частини), а також ретрохіазматичної частини гіпоталамуса, одержуючі прямі еференти від супрахіазматичних ядер, посилають, в свою чергу, моносинаптичні проекції до верхніх грудних сегментарних центрах симпатичної нервової системи – інтермедіолатеральним нейронам бокових стовпів спинного мозку, а також, можливо, до парасимпатичних гангліїв. Таким чином, через основну медіальну частину своїх еферентів супрахіазматичне ядро зв'язується з центрами вегетативної нервової системи [63],