Характеристика значения епiфiзу i секретуючих ним бiологiчно активних речовин в циркадних коливаннях систем органiзму

В цілому, роль центральної іннервації у функціональній регуляції пінеалоцитів залишається  мало вивченою. Є лише окремі дослідження, присвячені порівняльному аналізу центральної та периферичної іннервації шишковидного тіла у фото регуляції [61, 64]. Припускаємо також участь центральної іннервації шишковидного тіла від структур епіталамуса – ядер габенули - в реакції пінеалоцитів на стресовий вплив холодом. В цьому зв’язку необхідно згадати роботу, в якій досліджено утворення мелатоніну в пінеалоцитах при гострому іммобілізаційному стресі на фоні голодуванні і постійної дії світла [62]; при цьому в умовах зменшеного виділення норадреналіну із симпатичних нервів рівень [22] синтезу мелатоніну збільшується, що свідчить про роль неадренергетичної іннервації в регуляції реакції шишковидного тіла на стресові впливи.

Однак, необхідно  відмітити, що супрахіазматичні ядра для  деяких циркадіальних ритмів можуть і не бути основним водієм ритмів (осциляторами). Описано збереження температурного ритму у тварин з повним двостороннім порушенням супрахіазматичних ядер. Аналогічні дані отримані по відношенню циркадіального ритму секреції кортикостерону у щурів. Останній факт [65] дав основу запропонувати на роль ведучого осцилятора в гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортиковій системі супраоптичне ядро гіпоталамуса.

У сауропсидів (птахів) на відміну від терапсидів (ссавців) будова циркадіальної частини  хроноперіодичної системи більш  ускладнена [21, 66]. Так, по-перше, здатністю до фоторецепції має не тільки сітківка, але й клітини шишковидного тіла. Пінеальні клітини сауропсидів є модифікованими фоторецепторами, які не здатні сприймати кольори, але є індикаторами продовження фотоперіоду і дозиметрами сонячної радіації [66, 68]. По-друге, пінеальні клітини сауропсидів мають здатність до особистої ендогенної ритмічності. Таку властивість синтезувати мелатонін під час суб’єктивної ночі пінеальні клітини сауропсидів підтримують на протязі двух – трьох циклів після повної ізоляції від зовнішнього часозадавача [21]. Тому в хроноперіодичній системі сауропсидів існує два незалежних ендогенних осцилятора – супрахіазматичні ядра та шишковидне тіло. Залишається невизначеним, який з них є ведучим осцилятором. По-третє, часозадавачем для пойкілотермних тварин є тільки фотоперіод, але і ритмічні коливання зовнішньої температури [67]. І - четверте, хоча мелатонін у сауропсидів утворюється так само, як і у терапсидів під час темного періоду, механізм регуляції синтезу мелатоніну в шишковидному тілі сауропсидів протилежний. Симпатичні волокна, які іннервують шишковидне тіло, збуджуються при дії світла і, як наслідок, звільняють норадреналін вдень. Але норадреналін гальмує утворення мелатоніну в шишковидному тілі, тому вночі за відсутності норадреналіну синтез мелатоніну підвищується [66].

Циркадіанна система  може лише інформувати організм про  відміну між світловими і темновими  періодами доби або між низьким  проти високого рівня мелатоніну, але не про сезонне скорочення або збільшення світлового дня [60, 63].

Дж. Херберт  відмітив [69], що система фотоперіодичної зміни часу потребує спеціального нейроанатомічного субстрату в головному мозку. Цей субстрат та циркануальна частина фотоперіодичної системи повинні включати: первинний зчитувальний механізм, реєструючий та, можливо, аналізуючий продовження мелатонінового імпульсу; компаратор, який порівнює існуючу дію фотоперіоду з попередньою, для цього повинен мати можливість запам’ятовувати довжину попереднього фотоперіоду; акумулятор, який може затримувати відповідь на зміну фотоперіоду та, таким чином, забезпечувати фоторефрактерність; група відповідаючих ефекторних елементів, які реалізують вже існуючу в компараторі відповідь на зміну довжини фотоперіоду.

Розповсюджена точка зору про те, що місцем зчитування рівня мелатоніну є передня гіпоталамічна частина [69]. З’ясовано, що порушення цієї частини призводить до зникнення фотоперіодичних реакцій, але не порушує циркадіальні ритми і не впливає на генерацію внутрішнього мелатонінового сигналу. До складу передньої групи гіпоталамічних ядер входять супрахіазматичне, паравентрикулярне, супраоптичне, а також передні ядра. Ростральніше від передньої групи розміщенні преоптичні та перивентрикулярні ядра преоптичної групи, які також часто відносяться до переднього гіпоталамусу і вважають задіяними в передачу фотоперіодичної інформації. Припускають, що супрахіазматичне ядро може бути фотоперіодичним «лічильником» часу, а не тільки циркадіальним осцилятором (пейсмейкером), також може приймати участь в сезонному фотоперіодичному «хроноометруванні», так як забезпечує сезонну оцінку часу [55, 66].

РОЗДІЛ 2

Взаємозвязок  хроноперіодичних та імуностимулюючих властивостей епіфізу

2.1 Шляхи  проведення фотоперіодичної інформації

Відомо, що інформація про освітленість надходить в  організм через сітківку. Донедавна  єдиними світлосприймаючими рецепторами  у ссавців вважали зорові рецептори  сітківки - палички й колбочки. Однак  за останні роки з'явилися дані, що вказують на участь гангліозних клітин і клітин внутрішнього ядерного шару сітківки (біполярних клітин) у безпосередньому сприйнятті фотоперіоду. У цих клітинах при дії світлових хвиль синього спектра виникає індукція генів cry, які продукують пігментні білки криптохроми із групи флавоноїдів. Нагромадження таких білків забезпечує первинне сприйняття фотоперіодичної інформації живими організмами. Молекулярні механізми фотоперіодичної дії криптохромів залишаються невідомими, і тому не виключений гуморальний шлях передачі фотоперіодичної інформації за допомогою цих білків до структур головного мозку й периферичних тканин [64].

В подальшому фотоперіодична інформація направляється по зоровому нерву утвореному аксонами гангліонарних клітин сітківки. В склад зорового нерву входить ритиногіпоталамічний тракт, досягаючий прямої проекції супрахіазматичних ядер. Ритиногіпоталамічний шлях складається з глутаматергічного волокна і, можливо, волокна з другої збуджуваної амінокислоти - аспартату. Нервові імпульси, які надходять по цих шляхах при дії світла на сітківку, більшою частиною збуджують нейрони супрахіазматичного ядра як у "денних" так і у "нічних" тварин [56, 64].

Існує також  шлях по якому світлова інформація досягає супрахіазматичного ядра - геникулогіпоталамічний шлях. Останній являється проекцією від ретиносприятливих частин латеральний колінчастих ядер (особливо від між колінного або інтрагеникулярного листка), а також від вентральної частини цих ядер. До самих колінчастих ядер фотоперіодична інформація поступає по прямим проекціям від сітківки в складі основної частини зорового нерву [70].    

Генікулогіпоталамічний  шлях має в складі нейропептид Y-ергічні волокна і також, як і ретиногіпоталамічний шлях, збуджуються нейрони супрахіазматичних ядер при дії світла на сітківку. Залишається недостатньо зрозумілим необхідність наявності двох паралельних шляхів проведення фотоперіодичної інформації до супрахіазматичного ядра - ретино- та генікулогіпоталамічного тракту. Припускають, що за допомогою генікулогіпоталамічного тракту супрахіазматичні ядра можуть отримувати моделюючі сигнали від інших сенсорних і моторних систем організму. Таке припущення підтверджують експериментальні дані про можливості заміни фотоперіодичного часозадавача на інші, здатні своїм періодичним характером моделювати активність ендогенних осциляторів: при повній ізоляції від дії світла у енуклейованих мишей через 5 місяців відновлюється нормальна синхронізація ритмів (можливо за рахунок добових шумів, запахів). Крім того, можна припустити, що наявність цих двох шляхів дотримується універсальний біологічний принцип перекриття, за допомогою супрахіазматичного ядра "застраховані" при отриманні зовнішньої інформації [71].

2.2 Механізми  участі шишкоподібної залозі в забезпеченні циркадіанної ритмічності фізіологічних функцій різних систем організму

Враховуючи, що мелатонін може виконувати седативну, гіпохолестеринову, противосклерозну, кардіопротекторну та антигіпертонзивну  дії, стимулює імунну систему, активність ферментів антиоксидантного захисту та виконує накопичувальну роль для вільних радикалів, а також має інші важливі функції, які лежать в основі його геропротекторних ефектів, препарати мелатоніну в клінічній практиці призначають людям похилого віку [67].

В експериментальних  дослідженнях на статевозрілих щурах  проводили корекцію циркадіанних порушень фібринолітичної та протеолітичної активності тканин нирок, викликаними  впливом стресу і дією важких металів [62]. Встановлено, що мелатонін має протективний ефект та володіє нормалізуючою хроноримтічною здатністю на процеси фібринолізу та протеолізу тканин нирок при дії іммобілізаційного стресу на фоні інтоксикації тварин хлоридами талію, свинцю та алюмінію [72].

В печінці алоксандіабетичних щурів відбувалися зміни вуглеводневого обміну та рівня базальної глікемії в крові щодо контролю. Різні умови освітлення протягом одного тижня призводили до: активації фосфоролізу глікогену і глюконеогенезу; пригнічення – гліколізу та окисної стадії пентозо-фосфатного шляху окиснення глюкозо – 6 – фосфату за умов постійного світла. Введення алоксандіабетичним щурам мелатоніну в дозі 10 мг/кг упродовж тижня сприяло повній нормалізації показників обміну вуглеводів у групі тварин із явним та прихованим діабетом [73].

Позитивний  ефект екзогенного мелатоніну на обмін вуглеводів у печінці алоксандіабетичних щурів, ймовірно, може опосередковуватися як шляхом впливу на ферменти метаболізму  вуглеводів [59], так і завдяки здатності регенерувати β-клітини острівців Лангерганса підшлункової залози [74].

Механізм переходу збуджуючого світлового сигналу  в гальмуючий існує на рівні супрахіазматичних  ядер, оскільки щурі при дії спалаху  світла на сітківку або при прямій електричній стимуляції зорового тракту збільшується імпульсивна активність тільки 50% нейронів цих ядер, 23% нейронів гальмуються, а остання частина – не змінюється [75]. Отже, можна припустити, що при дії світла ті нейрони супрахіазматичних ядер, які передають інформацію про освітленість на симпатичну нервову систему, гальмуються, а в темряві – розгальмовуються і посилають уже збуджуючі імпульси на симпатичні нейрони. Але необхідно підкреслити, що загальна активність супрахіазматичних ядер у всіх досліджу вальних групах ссавців – від сумчастих до приматів – збільшена на протязі суб’єктивного дня, так як в світловий період доби, і зменшена на протязі суб’єктивної ночі, так як в темновий період доби, не дивлячись на те, «денний» це ссавець чи «нічний». Тому не виключено, що така інверсія збуджуючих імпульсів в гальмуючі протікає на інших рівнях передачі фотоперіодичної інформації – на рівні паравентрикулярного гіпоталамічного ядра, ретрохіазматичної частини гіпоталамуса, інтермедіолатеральних нейронів спинного мозку, симпатичних або парасимпатичних гангліїв [66, 75].

2.3 Роль  супрахіазматичних ядер в хроноперіодичній  системі

Роль супрахіазматичних  ядер в хроноперіодичній системі  детально проаналізовано в ряді недавніх обзорів [76, 77]. Тому ми зупинимося лише на тих дослідах, які демонструють участь цих ядер у функцірнуванні фотоперіодичної системи головного мозку як ведучого циркадіального осцилятора [78].

Супрахіазматичні  ядра мають всі можливості осциляторів: по-перше, вони являються ендогенними  пейсмекерами, тобто коливаються  із особливою циркадною частотою нейтральної активності; по-друге, здатні до захвату ритму зовнішнього синхронізатора - фотоперіоду з допомогою прямого і опосередкованого зв'язку із сітківкою ока іможуть синхронізувати свої ритми із зовнішнім фотоперіодом; по-третє, вони - головні синхронізатори для багатьох ендогенних вроджених ритмів (ссавців). Супрахіазматичні ядра повністю або частково синхронізують локомоторну активність, харчова і воднева потреба, репродуктивна поведінка [57], температурна регуляція, цикл "сон - бадьорість" [78], добовий ритм серцевих скорочень. Водночас супрахіазматичні ядра здійснюють синхронізуючий вплив на циркадіальну ритмічність ендокринної системи [78]. Після повного порушення супрахіахматичних ядер або пошкодження каудальної частини ядер циркадіальна ритмічність приведених фізіологічних параметрів повністю зникає, хоча може зберігатися утрадіальна ритмічність окремих із цих функцій і показників. До такого руйнівного результату для хроноперіодичної системи приводить повна хірургічна ізоляція супрахіазматичних ядер, що вказує на участь нейрональних зв'язків цих ядер у здійсненні синхронізуючих функцій [65].

Нейроархітектоніка  і нейрональні зв’язки супрахіазматичних  ядер мають складну будову. Вони поділяються на два підрозділи - вентральне ядро, отримуює світловий імпульс, і дорзальну луску, яка отримуює несвітлові імпульси [79]. Крім того, кожне супрахіазматичне ядро зв’язане з контрлатеральним ядром за допомогою топографічно чітких організованих волокнистих систем [80]. Всі ефективні шляхи від супрахіазматичного ядра до інших структур мозку роблять на шести головних групах, направлених в каудальному, растральному, растро-дорзальному, растро-каудальному, латеральному і вентральному напрямку. При цьому значна частина супрахіазматичних еферентів закінчуюється безпосередньо в середині самого гіпоталамуса [79, 80].

Еференти із супрахіазматичного ядра мають різні  медіатори – вазопресин, вазоінтестинальний пептид (ВІП), ГАМК, соматостатин, гастрин-рилізинг пептид [78]. Нейромедіатори знаходяться як в різних волокнах (вазопресин, ВІП), так і разом (ГАМК з ропептидами), а ВІП-ергічні волокна більш коротші, ніж вазопресинергічні, при цьому освітленність організму змінює продукцію деяких нейромедіаторів (ВІП і гастрин-релізінг пептида, але не ГАМК) [81]. В самих супрахіазматичних ядрах виявлена експресія генів криптохрому [64], хоча цей факт поки не знайшов пояснення, оскільки зовнішнє освітлення безпосередньо досягти цих ядер і викликати в них створення фотопігмента не може [81].