Анестезия и механизмы защиты мозга

                           Анестезия и механизмы защиты мозга.

                            С.Ф. Грицук, В.В. Мороз,  Г.Г. Порошенко  

                          НИИ Общей реаниматологии  им. В.А.Неговского  РАМН 

  За последние годы мы ненамного продвинулись в понимании механизмов защиты мозга. Во многом остаются загадочными, явления кровотока и метаболизм мозга, особенности ауторегуляции мозгового кровообращения. При интенсивном возбуждении суммарный мозговой кровоток может увеличиваться на 50 - 60%. Возможно также регионарное увеличение кровотока при увеличении его потребности, при этом суммарный полушарный мозговой изменяется незначительно. Энергетика мозгового вещества основана исключительно на аэробном окислении и этим определяется высокий кровоток, высокий уровень потребления кислорода, многоуровневая, дублированная система регуляции мозгового кровообращения и механизмы компенсации при поражении одного или нескольких бассейнов кровоснабжения. Из литературы можно заключить, что в регуляции принимает участие несколько взаимосвязанных регуляторных контуров, каждый из которых может функционировать самостоятельно. Действие их направлено на поддержание в определенных пределах химического состава ткани мозга (а соответственно и оптимальных режимов питания) и регуляции физического статуса мозговой ткани (ее объема, количества жидкости и т.д.). Выделяют 4 регуляторных контура: нейрогенный, гуморальный, метаболический и миогенный. Все они находятся в сложном взаимодействии и приоритетным является тот или иной контур в зависимости от индивидуальной ситуации. При агрессии, наркозе и раннем послеоперационном периоде дистантные (нейрогенный и гуморальный) контуры угнетаются и приоритетными становятся метаболический и миогенный. Любое ишемическое повреждение организма связано со специфическими параметрами гомеостаза. Мониторинг — процесс систематического или непрерывного сбора информации о параметрах сложного объекта или деятельности для определения тенденций изменения параметров. Что нам следует мониторировать?

1. Изменения данного показателя в течение заболевания должны иметь здравые патофизиологические обоснования;

2. Показатель  должен быть доступным для  надежной и достоверной оценки  в обычных условиях;

3. Показатель  должен предоставлять информацию, недоступную при использовании более простых методов мониторинга, и должно существовать лечебное вмешательство, способное воздействовать на динамику этого показателя;

4. Управление  лечебными воздействиями на основании  данного показателя должно оказывать  положительное влияние на исходы лечения. (Jesse B. Hall, 2005)

Так нейротоксичность, обусловленная возбуждающими аминокислотными медиаторами, и ишемия мозга, имеет определенную каскадность, которую следует учитывать при мониторировании процесса:

Ишемическое повреждение 

Пресинаптическая деполяризация нейронов

Высвобождение нейротрансмиттеров ( глутамат, аспартат)

         Постсинаптическая деполяризация нейронов

 Поступление  кальция в клетку 

 Ранняя  активация генов 

 Протеолиз,  апоптоз, смерть клетки (рис. 1)

Каскадность сохраняется при постишемическом восстановлении:

1.Ишемия вызывает  выделение глютамата из окончаний  нейронов, активирует NMDA рецепторов и вхождение Ca внутрь клетки.

2. Ca, Na и т.д. активируют протеинкиназы, которые фосфорилируют факторы транскрипции immediate earty genes (IEG)

3. В ядре они вызывают транскрипцию IEG DNA, затем транслируется в рибосомах с образованием IEG протеинов.

4. IEG протеины транспортируются обратно в ядро и инициируют транскрипцию DNA, которая кодирует синтез протеинов, принимающих участие в восстановлении (repair) клетки или эндонуклеаз, которые вызывают programmed cell dath (PCD).

5. Нейроны, удаленные от области ишемии получают сигнал начать IEG транскрипцию и трансляцию.

В 1953 г расшифрована  структура ДНК английскими учеными Дж.Уотсоном и Ф.Криком. В 1950 году американские микробиолог Альфред Херши и Мариа Чейз подтвердили, что именно ДНК, а не белок, являются веществом наследственности. Открыто более тысячи генов, из которых более 80 %   экспрессируются в нервной системе.  Ключевыми этапами повреждения нейронов и реакции на них явилась гипоксия и ишемия мозга, которая провоцирует   каскадность перестроек метаболизма мозговой ткани.

Защита  генома от повреждений. На протяжении своего эволюционного развития живой организм постоянно испытывал воздействие многих мутагенных факторов как внешнего, так и внутреннего происхождения. Естественный радиационный фон, химические соединения минерального происхождения, химические воздействия, исходящие от соседей по экологической нише, свободнорадикальные процессы в ходе нормального метаболизма, инфекционные заболевания, механические и термические повреждения тканей, просто стохастические процессы, которые происходят в молекулах ДНК при температуре тела, - вот лишь немногие из мутагенных воздействий, которые испытывают все организмы даже в условиях, исключающих загрязнение окружающей среды химическими вредностями или радионуклидами.  В этих условиях необходимость сохранения постоянства генетического аппарата требовала создания в организмах специального антимутагенного аппарата, призванного осуществлять надзор за уровнем мутационных событий. Уже двойная структура молекулы ДНК служит одним из элементов такой системы, так как две нити труднее повредить, чем одну, и каждая из нитей служит эталоном для проверки правильности построения другой, матрицей для правильного застраивания поврежденного участка соседней нити в процессе репарации ДНК. Важным элементом организменной системы антимутагенеза выступает система репарации ДНК. Это одна из наиболее изученных сторон системы антимутагенеза, о ней многое известно.  Видное место в организменной системе антимутагенеза занимает и индуцибельность многих ферментов, так или иначе задействованных в процессах мутагенеза. В связи с этим необходимо, прежде всего отметить, что индуцибельными являются ферменты, участвующие в процессах репарации ДНК. Здесь достаточно вспомнить "гомеопатический принцип" мутагенеза, когда малые дозы мутагена выступают в качестве антимутагена по отношению к высоким дозам того же или сходных мутагенов. Это явление сложное,  далеко не все его аспекты можно толковать однозначно, но ясно, что оно выступает в качестве одной из сторон антимутагенной системы организма. Антимутагенный  аппарат организма включает в себя и иммунную систему не только как механизм устранения клеток, претерпевших мутационные изменения. Ряд иммунных механизмов работает и на более ранних этапах. Например, интерферон выступает  как активатор процессов репарации ДНК. В качестве еще одной составляющей этой же системы выступают естественные антиоксиданты, имеющиеся в каждом организме. Если бы таких антиоксидантов не существовало, то в процессе естественного метаболизма организм разрушал бы свои структуры постоянно образующимися свободными радикалами и жизнь не могла бы существовать. Неудивительно, что имеется достаточно много публикаций, описывающих  антимутагенное действие продуктов, образующихся на путях метаболических превращений тирозина, меланина, хлорофилла, миоглобина, кумаринов, карнозина. Последний в больших количествах (от 150 до 1000 мг на 100 г ткани) содержится в скелетной мускулатуре позвоночных. Он является активным антиоксидантом, препятствующим перекисному окислению липидов. Несмотря на его большое количество в мышечной ткани, его функциональное значение не до конца ясно. Учитывая все сказанное выше, можно предположить, что одной из важных функций карнозина выступает его участие в антимутагенной системе организма. Модифицировать процесс мутагенеза могут и вещества, влияющие на проницаемость клеточных мембран.  Достаточно назвать лишь стероидные гормоны, существенно изменяющие текучесть мембран клеток. В этом же ряду находятся и простогландины. Часто бывает трудно определить точку приложения антимутагенного действия того или другого естественного вещества, так как оно в большинстве случаев многообразно. Так, многие антиоксиданты одновременно оказывают стабилизирующее влияние на клеточные мембраны.  В качестве антимутагенов выступают и имеющиеся в организме ненасыщенные жирные кислоты.  Уровень ненасыщенных кислот, так же как пул предшественников ДНК, может являться одним из регуляторов мутационного процесса в организме.   Можно сделать вывод о том, что для целенаправленного поиска эффективного антимутагена по отношению к данному конкретному мутагену нужно, прежде всего, изучить токсикокинетику этого мутагена. Затем предстоит поиск веществ, влияющих на те или иные этапы его токсикокинетики. Этот путь наиболее перспективен для поиска новых антимутагенов. Следует также иметь в виду, что в организме существует своя мощная антимутагенная система. Активное изучение последней и выявление тех ее участков, на которые можно внешне воздействовать для стимулирования эндогенных антимутагенных тенденций, - также один из путей поиска новых антимутагенных препаратов. Нам представляется, что второй путь даже более перспективен, поскольку он опирается на собственные силы организма, т.е. более физиологичен.

Мозговой  кровоток. Основными показателями, характеризующими мозговое кровообращение, является в первую очередь мозговой кровоток. Он выражается в количестве миллилитров крови, проходящей через 100 г. мозговой ткани в минуту. Критическим уровнем полушарного мозгового кровотока является 18-20 мл/100г/мин. Однако уровень мозгового кровотока в покое не всегда является информативным, так как «мозговые катастрофы» возникают, как правило, при экстремальных ситуациях, связанных с нагрузкой на головной мозг. Функция сосудистой системы предусматривает не только обеспечение потоков крови в спокойном стационарном состоянии, но и при надпороговыми нагрузками. В соответствии с этим необходима тщательная оценка коллатеральных перетоков по соединительным артериям. Гораздо более информативным является показатель реактивности мозгового кровотока, дающий оценку компенсаторным возможностям головного мозга. Реактивность оценивается отношением уровня кровотока при функциональной нагрузке к уровню кровотока в покое. Регуляторные механизмы мозгового кровообращения играют важную роль в формировании адекватного физиологического кровотока. Однако при наличии патологии не менее важным становятся пути компенсации недостаточности мозгового кровообращения в бассейне пораженной артерии. Одним из важнейших путей компенсации является виллизиев круг. В норме кровоток и давление в сосудах виллизиева круга находятся в состоянии динамического равновесия, перфузионное давление во всех отделах практически равно, что обусловливает отсутствие циркуляции (или минимальный ее уровень) по нему. При поражениях головного мозга нарушения кровообращения приводят к сопряженным изменениям метаболических процессов независимо от характера повреждающего воздействия - травмы, компрессии, гипоксии мозга. Нарушения кровообращения и метаболизма мозга развиваются в определенной последовательности - накопление лактата, тканевой ацидоз, паралич вазомоторов, нарушение ауторегуляции, нарушение регуляции внутричерепного давления, исчезновение реакции церебральных сосудов на изменение концентрации углекислого газа, утрата контроля метаболизма, развитие отека мозга.

   Рис. 1. Общие механизмы ишемии мозга (апоптоз) ( V.Selman, 2009)  
 

   Когнитивная дисфункция. Согласно международным исследованиям послеоперационная когнитивная дисфункция у пациентов, старше 60 лет, отмечается в 26% случаев.

В 1955 году P.D. Bedford в книге « Негативное влияние анестезии на головной мозг у пожилых людей» отмечал в 10% случаев стойкое ухудшение интеллектуальных функций, связывая эти показатели с воздействием анестетиков и артериальной гипотензией. В заключение он делает вывод: оперативные вмешательства у пожилых пациентов должны проводиться только при наличие серьезной необходимости, а назначение препаратов после операции не должно быть рутинным.

В 1998 году состоялось первое международное исследование послеоперационной когнитивной  дисфункции. ( ISPOCD). У пожилых больных старше 59 лет, перенесших не кардиохирургическое вмешательство, по сравнению с контрольной группой того же возраста, частота когнитивной дисфункции на 22% выше через неделю после операции и на 7 % выше через 3 месяца после операции. У 10% пациентов через 3 месяца после операции когнитивная дисфункция сохраняется. (P.D.Bedford, 1998 г.).

Ишемия инициирует каскад химических и геном-зависимых реакций, запускающих регенерацию и нейрогенез. Нейроны, расположенные вдали от зоны ишемии, подают сигналы-индукторы регенерации и нейрогенеза. (рис. 2).

  К общим механизмам нейропротекции относят:

- подавление или прекращение метаболических процессов

- регуляция ключевых  ферментов гликолиза

- сокращение  работы ионных каналов (прекращение  тока ионов)

- подавление  активности нейрона

- экспрессия  шаперонов

- изменение реологических  свойств  крови

- экспрессия и накопление антиоксидантов. ( Trends in Neurosciences Vol. 26, NO. 5 May 2003)

Мозг плода, как пример физиологической неишемической активации апоптоза 

В последнем триместре беременности и первые 18 мес. жизни каждую секунду в неокортексе образуется 700 синапсов («перепроизводство»).

В последние 11 недель беременности в мозге каждую секунду  смерти от апоптоза подвергается 17000 нейронов. Следовательно, в ходе эмбриогенеза половина из 200 миллиардов нейронов плода погибает. Апоптоз является нормальным, физиологическим явлением в ходе эмбрионального развития мозга. Это высокоселективный феномен: сохраняются ключевые элементы, и формируется архитектоника для развития структур мозга.  Синоптическая активность не менее важна для выживания нейронов, чем О2, АТФ и мозговой кровоток.

   Высокая  способность переносить ишемию  и гипоксию обусловлена пребыванием  плода в гипоксической внутриутробной  среде. В этом случае действуют многие защитные механизмы:

- ниже интенсивность  метаболизма глюкозы в покое

- ниже плотность  каналов NMDA – рецепторов, что уменьшает токсичность, обусловленную возбуждающими аминокислотами и ниже потребность в АТФ.

 В ходе  эмбриогенеза половина из 200 милиардов нейронов плода погибает – смерть обусловлена главным образом отсутствием синоптической активности.

   На наши гены и, в конечном счете, на наш развивающийся мозг глубокое влияние оказывает опыт раннего периода жизни – как положительный, так и отрицательный. Если использовать аналогию, то гены – это компьютер, а опыт раннего периода жизни – программа, обеспечивающая работу этого компьютера. «Вероятно, в будущем будет создан атлас ДНК, из которого станет ясно, какие именно гены экспрессируются на различных ключевых этапах эмбриогенеза и какие гены «включаются» и «выключаются» в различных участках мозга в ходе развития. Это приведет нас к новым прорывам в области определения риска и профилактики заболеваний…даст в руки ученых фантастически богатый ресурс для будущих исследований». P.Levitt and J.A.Knowies, MD, at Zilkha Neurogenetics Institute, University of Southem California). 
 
 

   

                   Рис. 2. Общие механизмы ишемии и защиты мозга (V.Selman 2009)/ 

  В уходящем 2010 году наиболее удачливым и продуктивными оказались исследователи мозга. Им удалось визуализировать некоторые ключевые процессы в нервной системе, отыскать мозговые «хранилища» тех или иных мыслительных функций, описать ряд биохимических взаимодействий в ЦНС и совершить еще несколько любопытных открытий. Выяснен молекулярный механизм действия алкоголя на клетки мозга. Оказалось, что этиловый спирт связывается с калиевыми каналами нейронов, способствуя их открытию, что снижает активность клеток. Ранее было известно, что алкоголь ухудшает сообщение между нейронами определенных структур мозга, однако точный механизм его действия выяснен не был. Исследователи из  Института Салка с помощью рентгеновской кристаллографии обнаружили участок белкового калиевого канала GIRK в мембране клеток, с которым непосредственно связывается молекула этанола, способствуя открытию этого канала. Через открытый GIRK ионы калия выходят из нейронов в межклеточное пространство, что подавляет активность этих клеток. Каналы GIRK обнаружены в различных нейронах, они могут опосредованно (рецепторно) активироваться ацетилхолином, норадреналином, допамином, опиатами и многими другими нейромедиаторами ("сигнальными молекулами"). Это открывает путь к созданию принципиально новых препаратов для лечения алкогольной зависимости и эпилепсии. Ученым из Университета Калифорнии в Дэвисе удалось снять на видео и сделать фото формирование синапсов-связей между нервными клетками, за счет которых они объединяются в сети, обеспечивающие функционирование нервной системы. Ученым удалось показать, как аксон (основной отросток нейрона, передающий сигнал другой клетке) растет в сторону дендритов (разветвленных отростков) соседнего нейрона, примыкая к нему. Затем молекулы нейролигина "обхватывают" эти дендриты, соединяя клетки.   Этот процесс лежит в основе формирования путей передачи сигнала в нервной системе при ее развитии. Предполагают, что нарушение образования нейрональных связей лежит в основе некоторых психических заболеваний, например, аутизма. Дело в том, что мы до конца не понимаем, как течет сигнал. Поэтому каждое такое исследование помогает приобрести более углубленное фундаментальное представление о загадке мозга. Когда человек начинает это понимать, он гораздо быстрее осознает это, и переводит в плоскость своей интуиции. Эти связи, понятие довольно условное. Увидеть их – это примерно, как сфотографировать линию взгляда, которым обмениваются два человека в толпе. Удается пронаблюдать некий сигнал. Но какой механизм приводит к возможному появлению этого эффекта, мы не знаем. Это как секс, – голос природы, - но мы не знаем его языка. Помимо визуализации формирование синапса, полученная запись продемонстрировала ключевое значение в этом процессе белка нейролигина, обмен которого, как показали предыдущие исследования, нарушен при некоторых психических расстройствах, например аутизме.(http://medportal.ru/mednovosti/main/2010/01/10/brainwork/ ).