Анестезия и механизмы защиты мозга

  Ишемия и защита мозга.

Способы защиты:

- противостоять механизмам повреждении

- повысить доставку  субстратов

- сократить потребление  энергии

- наладить процессы  репарации (lancet Neurol. 2009 April; 8(4): 398-412.). 

    Доставка – это увеличение АД, улучшение реологических свойств крови, улучшение оксигенации.

  Потребление связано с глубокой анестезией, искусственной комой, глубокой гипотермией, которая ведет к апоптозу нейронов.

   В молекуле ДНК записана информация о последовательности аминокислот в молекуле белка. Между последовательностью нуклеотидов ДНК и последовательностью аминокислот в молекуле белка имеется соответствие, называемое генетическим кодом.

Последовательность  нуклеотидов ДНК находит отражение в строении белка и таким образом определяет его функцию. Начальные этапы реализации генетической информации – транскрипция и трансляция. Переписывание информации с ДНК (через РНК) на белок происходит в соответствии с генетическим кодом, который представляет собой соответствие между триплетами РНК и отдельными аминокислотами.

Эта последовательность наблюдается и при ишемии. Ишемия вызывает:

   1. Выделение глютамата из окончаний нейронов, NMDA рецепторов и вхождение Ca внутрь клетки

   2. Ca, Na, активируют протеин киназы, которые фосфорилируют факторы транскрипции

с образованием IEG – протеинов, которые транспортируются обратно в ядро и инициируют транскрипцию DNA, которая кодирует синтез протеинов, принимающих участие в восстановлении (repair) клетки, которые вызывают programmed cell death (PCD). Нейроны, удаленные от области ишемии, получают сигнал начать IEG- транскрипцию и трансляцию. Мы все еще не знаем, как предотвратить отсроченную смерть нейронов (апоптоз), вызванную ишемией [5]

   Анестезия и синаптическая активность. Развивающийся мозг чувствителен к утрате синаптической активности, обусловленной анестезией. Крысятам через неделю после рождения в течение 6 часов проводили анестезию мидозоламом, закисью азота и изофлюраном. Эта анестезия послужила причиной распространенного апоптоза, нарушения синаптической функции гиппокампа, стойких нарушений памяти и обучения.

Выяснилось, что  мозг новорожденных крысят повреждается за счет снижения содержания тканевого  активатора плазминогена (ТАП). Назначив крысятам инфузию ТАП во время анестезии, удалось устранить неблагоприятное влияние изофлюрана на мозг. ( Jevtovic-Todorovic V.J.Neurosurg Anesthesiol 2005; 102:866.). В мозге человека синаптогенез происходит в первые годы жизни. На грызунах было показано, что вызванная анестезией гибель нейронов во время синаптогенеза приводит к когнитивной дисфункции. В ключевые моменты – во время синаптогенеза анестезия прекращает коммуникацию между нейронами, препятствуя передаче сигналов о выживании и провоцируя, таким образом, гибель нейронов. Если бы эти данные подтвердились для человеческого мозга, можно было бы заключить, что анестезия у детей младшего возраста ответственна за гибель нейронов и когнитивную дисфункцию.

Продолжительность глубокой анестезии может увеличивать  риск смерти в течение 1 года после операции: каждый час глубокой анестезии (BIS  <  45) увеличивает риск на 24,4 %.

(Monk T.G., et al. Anesth. Analg. 2005; 100:4).

  Выбор анестетика: 1. Закись азота вызывает некроз серого вещества мозга C.D.Courville (Ann.Surgery, 1938)

Субгруппа больных  в исследовании IHACT (клипирование аневризм), которая получала закись азота:

 – Хуже  оценка по NIH Stroke Skale через три месяца.

-  Выше риск  отсроченного неврологического  дефицита

-  Закись азота  устраняет защитное действие тиопентала и изофлюрана.  Mc Gregor, et al

J.Neurosurg. Antsthesiol, 2005. Во многих отечественных и зарубежных работах приводятся факты отрицательного воздействия закиси азота на организм человека. В частности, отмечается ее токсическое действие на гемопоэз, возможное индуцирование аплазии костного мозга, лейкопении, агранулоцитоз, мегалопластической анемии, нарушений свертывающей системы крови.

Ишемическое прекондиционирование.

   Под ишемическим прекондиционированием понимают короткий сублетальный эпизод ишемии, активирующий защитные эндогенные механизмы, которые обеспечивают толерантность мозга к последующим более длительным  и более тяжелым периодам ишемии.( Kirino T.J. Ischemic tolerance JCBFM, 2002, Nov; 22(11), 1283-96.). Ишемическая толерантность – это эволюционно и генетически консервативная форма пластичности мозга. Изменение генома, инициированные прекондиционированием, приводят к появлению церебропротективного  фенотипа.

Феномен впервые описан Charies Vurray, Reimer and Robert Jennings в 1986 г.

Прекондиция заключается в способности сердца защитить себя от повреждений в результате острой ишемии/реперфузии путем ишемической подготовки (прекондиционирования). Размер инфаркта может быть уменьшен на 75 %. Достигается путем наложения перемежающихся эпизодов ишемии  и реперфузии длительностью 5 мин. каждый перед 40 минутной ишемии и 5 часовой реперфузией.

   Kann Pizyklenk и Robert Kloner в 1993 году показали возможность осуществления прекондиционировании на «расстоянии». Краткие эпизоды ишемии/реперфузии  в бассейне, огибающей коронарной артерии обусловили защиту (уменьшение зоны инфаркта) в бассейне левой передней нисходящей артерии. Краткие эпизоды ишемии/реперфузии длительного периода ишемии имеют кардиопротективный эффект. Это обеспечивает защиту от ишемии во многих органах и системах , включая: мозг, сердце, печень, почки, кишечник.

 У больных  с транзиторными ишемическими  атаками в анамнезе, тяжесть ишемического  инсульта (клинически и по МРТ), была значительно меньше по сравнению с больными, у которых таких атак не было. Это доказывает существование эндогенного ишемического прекондиционирования у человека. (Wegener S., et al, Stroke, 2004). [11]

   В развитии раннего "классического" ишемического прекондиционирования участвует большое число аутокринных и паракринных медиаторов (триггеров), высвобождающихся во время короткого периода ишемии миокарда и действующих на местные рецепторы, которые участвуют в запуске ишемического прекондиционирования, а именно аденозин, ацетилхолин, катехоламины, ангиотензин, брадикинин, эндотелии и опиоиды.

Установлено, что  многие медиаторы, например, аденозин, норадреналин, ацетилхолин, брадикинин и опиоиды соединяются с рецептором и активируют его. Активированный рецептор сперва стимулирует гуанозинтри-фосфат-связывающие белки  или чувствительный к коклюшному токсину ингибиторный белок Q. Под влиянием протеина G активируется протеинкиназа С (ПК-С). Протеинкиназа С играет ключевую роль как внутриклеточный медиатор процессов ишемического прекондиционирования.

   Помимо этих препаратов существует большая группа триггеров другого рода:

- локальная или глобальная ишемия,

- гипербарическая оксигенация,

- воспаление

- эпилепсия

- ингаляционная  анестезия,

- свободные радикалы

- гипо/гипертермия

-физические  упражнения

- акупунктура

   Считается,  что прекондиционирование, вызываемое  анестетиками, начинается с образования  активных форм кислорода (АФК). Исследования показали, что увеличение  образования АФК в условиях  ингаляционной анестезии является  следствием частичного ингибирования переноса электронов в дыхательной цепи митохондрий[6, 7] Предполагается, что митохондриальные  каналы служат триггером других малоизученных внутриклеточных биохимических реакций. Прямой связи между АФК и анестетическим прекондиционированием не выявлено.

     Улучшение защиты миокарда во время анестезии с использованием севофлурана проявляется уменьшением размера инфаркта миокарда и увеличением сократительной функции сердца и сердечного выброса, а также снижением высвобождения свободных радикалов при реперфузии. Противоишемическое действие севофлурана было выявлено при операциях на сердце как с использованием ИК, так и без него. [1,8,3]

   Есть данные, свидетельствующие о снижении реперфузионных нарушений в тех случаях, когда севофлуран использовался в период восстановления кровотока. Истинный механизм, ответственный за это протекторное действие севофлурана, остается неизвестным. Некоторые исследователи отводят важную роль предупреждению контрактуры миокарда в период реоксигенации. Наряду с этим, есть определенные доказательства тормозящего влияния анестетиков на процессы активации лейкоцитов и образования АФК. Считают, что севофлуран угнетает активность лейкоцитов и подавляет взаимодействие лейкоцитов с клетками эндотелия. Кроме того, в экспериментальных исследованиях было показано, что севофлуран улучшает функцию миокарда после ишемии только в тех случаях, когда он использовался до развития ишемии. Поэтому главным результатом как преишемического, так и постишемического влияния севофлурана является уменьшение поступления кальция в клетку (в митохондрии).

Механизмы ишемического прекондиционирования;

- Прекондиционирование  приводит к перепрограммированию  реакции генома на последующее  ишемическое повреждение

- Угнетаются  некоторые механизмы метаболизма, иммунные реакции, активность ионных каналов, свертываемость крови.

- Имеется определенное  сходство между механизмами прекондиционирования и гибернацией (спячкой) у некоторых видов животных. (Stenzel-Poore, et al , (Lancet, 2003)

Прекондиционирование  неишемическими стимулами:

- гипербарическая  оксигенация,

- нормобарическая  оксигенация 100% О2,

диазоксид (открыватель  калиевых каналов),

 Xenon,

эритропоэтин,

мелатонин,

эритромицин.

Ранняя защита органа связана с относительно быстрым  ответом на ишемическое воздействие, которое может происходить в течении нескольких минут или часов. Основной механизм заключается в адаптации мембранных рецепторов, изменением ионной проницаемости и фосфорилированием мембранных белков. Отсроченная защита требует более длительного времени (несколько часов) для своего становления и остается в течение нескольких дней. В основе лежит активация защитных механизмов с последующим синтезом защитных медиаторов. При этом необходимы повторные стимулы, подавление эксайтотоксичности, окислительной метаболической дисфункции и апоптоза, усиление эндогенных восстановительных стимулов. В дальнейшем, по мере развития фармакогеномики, можно было бы задаться целью индивидуализировать прекондиционирование, подбирая воздействие в соответствии с генетическим профилем пациента.

   Повреждение  мозга при краниоцеребральных вмешательств представляет собой комбинацию механической травмы, воспаления, ишемии и кровопотери.

В отличие от других видов нейропротекции, которые  избирательно воздействуют только на один вид повреждения, большинство прекондиционирующих стимулов активируют общие для всех механизмов звенья каскада. Таким образом, прекондиционирование может оказаться единственным эффективным способом защиты, противостоящим различным механизмам повреждения в оперируемом мозге.

Практическое  применение этого феномена может  оказаться спасительным для пациентов  с высоким риском церебральной ишемии операционной (во время клипирования аневризмы, каротидной эндартерэктомии или стентирования, коронарного шунтирования или замены сердечного клапана, а так же трансплантации сердца и легких) или возникшей в результате тразиторной ишемической атаки субарахноидального кровоизлияния или  асимтомного стеноза сонной артерии. Transl.Strocke Res.(2010) 1:19-30.

В настоящее время в научном мире проводятся клинические исследования препаратов с нейропротективным потенциалом (антагонисты серотонина, открыватели калиевого канала, ингибиторы NO, факторы риска, антагонисты NMDA и др.).

   В основе  фармакологического прекондиционирования лежат препараты, эффективность, которых доказана в эксперименте и на практике:

- ингаляционные  анестетики (изофлюран, севофлюран, ксенон)

- мелатонин

- литий

- сульфат магния

- лидокаин

И препараты  эффективность не доказана экспериментально, но применяются на практике

- эритропоэтин

- антибиотики

- опиоиды

- статины

- аспирин              Transl. Stroke Res/(2010) 1: 19-30.

Результаты проведенных  клинических исследований свидетельствуют, что в профилактике гипоксических  повреждений важная роль, наряду с усовершенствованием методов общей анестезии и внедрением в практику современных перфузионных систем, принадлежит фармакологической цитопротекции. В частности, с целью снижения реперфузионных повреждений изучена эффективность глюкокортикоидов, ганглиоблокаторов, антиоксиданта ацетилцистеина, инсулина, ингаляционных анестетиков (изофлурана, севофлурана), эпидуральной анестезии, пропофола и др. Одним из наиболее важных направлений при решении этой проблемы является исследование взаимосвязи между интенсивностью протекания окислительных процессов и нарушением функции клеток с одной стороны и степенью послеоперационных органных дисфункций с другой.