Анестезия и механизмы защиты мозга

Поскольку ишемические  и реперфузионные повреждения миокарда приводят к тяжелым осложнениям, особое значение приобретает профилактика и лечение этих нарушений при операциях на сердце. В последние два десятилетия увеличилось количество исследований, посвященных кардиопротекторным свойствам ингаляционных анестетиков.  Показано, что севофлуран обладает прямым защитным действием через механизмы ишемического (фармакологического, анестетического) прекондиционирования.  Анестетическое прекондиционирование относят к феномену воздействия ингаляционного анестетика до эпизода ишемии. Кроме того, севофлуран угнетает уровень системной воспалительной реакции и, тем самым, способствует снижению реперфузионных повреждений (посткондиционирование).  Считается, что роль ингаляционных анестетиков в генезе кардиопротекции заключается в отрицательном инотропном и отрицательном хронотропном эффектах. Помимо влияния на кислородный баланс в сердце, галогенированные углеводороды способствуют сохранению энергетических субстратов в миокарде и увеличивают коллатеральный кровоток в ишемизированных участках сердца. [10] Нельзя исключить и прямое антиишемическое действие ингаляционных анестетиков.

Прекондиционирование - это термин, который используется для характеристики толерантности  клетки к воздействию повреждающего  фактора в результате предварительного влияния на клетку стрессогенных  стимулов. Применительно к миокарду, ишемическое прекондиционирование характеризует адаптационный ответ на короткий эпизод ишемии/реперфузии, формирующий парадоксальную устойчивость миокарда к последующей летальной ишемии

        Препараты фармакологического  прекондиционирования

Эритропоэтин (ЭПО). Вырабатывается астроцитами в зоне ишемической (полутени) пенумбры мозга млекопитающих.(рис 3). Число рецепторов ЭПО в нейронах пенумбры  возрастает. Препарат стимулирует синтез белков, угнетает влияние возбуждающих аминокислот на нейроны, угнетает воспаление, ингибирует апаптоз нейронов. Стимулирует нейрогенез и ангиогенез после повреждения головного мозга. Наряду с этим нейропротективная роль эритропоэтина заключается в стимуляции эритропоэза, увеличивает поступление кислорода в мозг. Воздействуя на эндотеолий эритропоэтин  модифицирует синтез факторов регулирующих кровоток, факторов регулирующих выживание эндотериальных клеток, их предшественников, факторов ангиогенеза и нейрогенеза.  

  Ксенон. Используется в клинической практике более 50 лет.

Нейропротективное действие доказано в моделях острого  повреждения нейронов in vivo и in vitro.(рис. 3). Он экологически безопасен (естественный инертный газ), не горит, не    взрывоопасен, нетоксичен, даже в значительных концентрациях. Он намного мощнее по своему наркотическому потенциалу, чем закись азота.  Анестезия ксеноном более управляема, вследствие его низкой растворимости в крови.

Ксенон индуцирует транскрипцию нескольких способствующих выживанию генов, включая ген мозгового нейротрофического фактора. В эксперименте на крысах добавление к изофлюрану 60 % ксенона предотвращает когнитивную дисфункцию после операций с АИК. 
 

 

            Рис 3.  Нейрососудистый коплекс.(Transl. Stroke Res/(2010) 1: 19-30.) 

Эритромицин. Препарат влияет на экспрессию генов, вызванную церебральной ишемией, при этом в отличие от обычного прекондиционирования эритромицин не активирует экспрессию защитных генов, а подавляет экспрессию генов, ответственных за вторичное повреждение. Основное повышение экспрессии генов наблюдалось между 12 и 24 часами после стимула. Koemer IP, Gatting M: Anesthesiology 2007; 106: 538-547.

Мелатонин – это эндогенное вещество, повышение концентрации которого может уменьшить повреждение в наиболее чувствительных к ишемии участках мозга. Противостоит негативному воздействию анестетиков путем подавления индуцированной анестетикам активации каспазы-3 и увеличивает концентрацию антиапоптозного белка bcl-X. Хорошо зарекомендовал себя в экспериментальных моделях, в которых повышает обучаемость  у новорожденных крысят, перенесших анестезию и улучшает интеллектуальные функции у пожилых пациентов с легкой формой когнитивной дисфункции.

Статины. Последние годы знаменуются заметными успехами в понимании патогенеза атеросклероза и острых коронарных синдромов, в разработке методов коррекции нарушений липидного спектра крови и, соответственно, – в профилактике ишемической болезни сердца (ИБС). Достигнутый прогресс в немалой степени связан с внедрением в клиническую практику гиполипидемических препаратов, относящихся к группе статинов – по механизму действия являющихся ингибиторами ГМГ–КоА редуктазы. Причем постоянно раскрываются все новые и новые благоприятные эффекты этих средств. При снижении содержания холестерина ЛПНП в плазме уменьшается активация макрофагов и эндотелиальных клеток, снижается захват холестерина макрофагами; эти процессы определяют уменьшение «уязвимости» атеросклеротических бляшек, снижение тромбогенного потенциала и, как следствие, уменьшение риска развития острого коронарного синдрома. Все статины преимущественно уменьшают сывороточные концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП, в меньшей степени влияют на уровни триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности. Благоприятные эффекты статинов на сосудистую стенку зависят, несомненно, от сочетанного гиполипидемического и плейотропного действия статинов. При этом статины сокращают гибель аксонов, тормозят все связанные с повреждением процессы (структурные разрывы, оксидативный апоптоз). Статины повышают регуляцию генов и состояние мозга после перенесенной травмы, уменьшают проявления делирия.

Литий. В экспериментах на мышах было показано, что литий защищает от апоптоза, вызванного кетамином и пропофолом. Нейропротективное действие развивается быстро и длится долго. Однократное введение лития в терапевтических дозах предотвращает развитие апоптоза в течение 6 часов.

Заключение. Таким образом, под ишемическим прекондиционированием

понимают короткий сублетальный эпизод ишемии, активирующий защитные

эндогенные механизмы, которые обеспечивают толерантность мозга

к последующим, более длительным и более тяжелым  периодам ишемии

(Ktrino ТJ., 2002). У больных с транзиторными ишемическими атаками в анамнезе тяжесть ишемического инсульта (клинически и no МРТ) была значительно меньше по сравнению с больными, у которых таких атак не было. Это доказывает существование эндогенного ишемического прекондиционирования у человека (Wegener S. еt al, Stroke, 2004). Прекондиционирование приводит к перепрограммированию реакции генома на последующее ишемическое повреждение.

Короткий сублетальный эпизод ишемии одного органа защищает другие органы от последующего более  длительного и тяжелого эпизода  ишемии Dave KR., et al, Neurosci 2005.

Другая важная область клинических исследований – это поиск органопротективного воздействия на другие ткани. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что, не только ингаляционные анестетики, но и другие методики могут увеличить протекцию от ишемии и реперфузии  в печени, почках, кишечнике и др. органах.

В рандомизированном  исследовании у детей, которым проводилась  коррекция врожденных пороков сердца, дистанционное ишемическое прекондиционирование (4 пятиминутных цикла ишемии ноги с  помощью манжетки для измерения  АД) привело к снижению уровня тропонина I, уменьшению потребности в инотропной поддержке, уменьшению сопротивления дыхательных путей в послеоперационном периоде по сравнению с контрольной группой. ( Cheung et al, J Am Coll Cardiol, 2006)

 Дальнейшие исследования и применение протоколов анестетического прекондиционирования при других операциях среди некардиохирургических пациентов ,позволит снизить количество послеоперационных осложнений и смертельных исходов.

Ангиогенез в  области пенумбры компенсирует потерю нейронов при инсульте путем образования новых нейронов. Нейрогенез можно усиливать с помощью:

- Гипербарическая оксигенация

- Нормобарическая оксигенация 100% О2

 - Диазоксид (открыватель К⁺ каналов)

  - Xenon

  - Эритропоэтин

   - Мелатонин

   - Эритромицин

 Полученные  результаты показали эффективность  разных видов гипоксического  ПК  и преимущество нейропротекции  прекондиционированием перед прямым  глубоким охлаждением в клинике  и в эксперименте.

   Прекондиционирование  неишемическими стимулами приведет нас к новым прорывам в области определения риска и профилактики заболеваний.

 Наши возможности  защиты мозга ограничены.

 Необходимо сфокусироваться на предотвращении ишемического повреждения

и на сведении к  минимуму вторичного повреждения

Необходимо тщательно поддерживать физиологический гомеостаз.  

  Литература.

1. Conzen RE, Fischer S., Detter C, Peter K. Sevoflurane provides greater protection of the myocardium than propofol in patients undergoing off-pump coronary artery bypass surgery // Anesthesiology. - 2003. - Vol. 99, № 4. -P. 826-833.

2. Cope D.K., Impastato W.K., Cohen M.V et al. Volatile anesthetics protect the ischemic rabbit myocardium flow infarction // Anesthesiology. - 1997. - Vol. 86, № 3. - P. 699-709.

3. Cromheecke S. Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing aortic valve replacement with car diopulmonary bypass // Anesth. Analg. - 2006. - Vol. 103, № 2. - P. 289-296.

4.  Warltier D.C. Ventricular function. - Baltimore-Philadelphia-Hong Kong-London-Munich-Sydney-Tokyo, 1995. - 339 p.

5.  Kehl E, Krolikowski J.G, Mraovic B. et al. Hyperglycemia prevents isoflurane-induced precondi tioning against myocardial infarction // Anesthesiology. -2002. - Vol. 96, № 1. - P. 183-188.

6.  Zhang D.X., Chen Ya-Fei, Campbell W.B. et al. Characteristics and superoxide-induced activation of reconstituted myocardial mitochonrial ATP-sensitive potassium channels // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89, № 12. -P. 1177-1183.

7.       Preckel B, Schlack W, Thamer V. En-flurane and isoflurane, but not halo-thane, protect against myocardial reperfusion injury after cardioplegic arrest with НТК solution in the isolated rat heart. Anesth Analg 1998; 87:1221-1227.

8.       Xiong L, Zheng Y, Wu M, et al. Pre-conditioning with isoflurane produces dose-dependent neuroprotection via activation of adenosine triphosphateregulated potassium channels after focal cerebral ischemia in rats. Anesth Analg 2003; 96:233-7.

  9.       Imai M, Kon S, Inaba H. Effects of halothane, isoflurane and sevoflurane on ischemia-reperfusion injury in the perfused liver of fasted rats. Acta Anaesthesiol Scand 1996; 40:1242-8.

 

   10. Tomai F, De Paulis R, Penta de Peppo A, et al. Beneficial impact of isoflurane during coronary bypass surgery on troponin I release. G Ital Cardiol 1999; 29: 1007-14.

    11. Duller K, da Silva R, Varcia C, et al. Preconditioning by sevoflurane decreases biochemical markers for myocardial and renal dysfunction in coronary artery bypass graft surgery: a double-blinded placebo-controlled, multicenter study. Anesthesiology 2003;98:1315-2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Рисунки к статье С.Ф.Грицука с соавт. «Анестезия и механизмы защиты мозга».

Подрисуночные подписи – в  тексте статьи.

 Рис 1. 

 

Рис 2. 

 
 
 
 
 
 
 
 

Рис 3.