Фармакологические свойства основных сердечных гликозидов в зависимости от химического строения

Оглавление 

Введение 

1.Понятие о сердечных гликозидах, строение, классификация 

2.Содержание сердечных гликозидов в растениях, факторы, влияющие на их образование и накопление 

3.Физико-химические свойства сердечных гликозидов 

4.Заготовка сырья, содержащего сердечные гликозиды 

5.Фармакологические свойства 

6.Влияние заместителей на фармакологические свойства 

7.Препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды 

Заключение 

Список литературы 
 
 
 

Введение 

По данным статистики ВОЗ, заболевания сердца и сосудов  занимают в настоящее время, ведущее  место среди причин смертности больных  в развитых странах. Тревогу внушает  так же и то, что количество случаев  сердечных заболеваний постоянно  увеличивается, а возраст больных  неуклонно снижается. 

Ученые из Лозаннского  университета подготовили для Всемирной  организации здравоохранения доклад по статистике сердечно-сосудистых заболеваний в 34 странах мира начиная с 1972 года. Россия заняла первое место по смертности от этих недугов, опередив прежнего лидера - Румынию. 

Статистика по России выглядит просто фантастически: из 100 тысяч человек только от инфаркта миокарда в России ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, а от инсультов - 204 мужчины и 151 женщина. Среди общей  смертности в России сердечно-сосудистые заболевания составляют 57 %. Такого высокого показателя нет ни в одной развитой стране мира! В год от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирают 1 млн 300 тысяч человек – население крупного областного центра. Львиная доля здесь принадлежит ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии с ее осложнениями — инфарктами миокарда и инсультами. 

На сегодняшний  день огромное значение имеет лечение  всех вышеперечисленных заболеваний. Существует большое количество лекарственных  препаратов, использующихся для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 

Значительная  доля этих препаратов приходится на кардиотонические средства, которые подразделяются на сердечные гликозиды и препараты «негликозидной» структуры. 

Целью моей работы является изучение физических и фармакологических  свойств основных сердечных гликозидов в зависимости от их химического  строения, а также изучение особенностей заготовки сырья, содержащего сердечные  гликозиды, как промежуточного этапа  изготовления лекарственных средств. 
 

Понятие о сердечных  гликозидах, строение, классификация 

Сердечные гликозиды (кардиотонизирующие, или кардиотонические, гликозиды - СГ) - гетерозиды, агликоны которых являются стероидами - производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими С17-ненасыщенное лактонное кольцо. 

Сердечные гликозиды  — вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда различного происхождения. 

Сердечные гликозиды  не имеют равных себе синтетических  заменителей; растения служат единственными  источниками их выделения для  последующего получения лекарственных  препаратов. [8] 

Классификация: 

По строению лактонного кольца: 

- пятичленное бутенолидное (карденолиды) (рис.1 – I) 

- шестичленное, так называемое кумалиновое, кольцо (буфадиенолиды) (рис. 1 - II). 
 
 

Рисунок 1. Структурные  формулы сердечных гликозидов. I – карденолиды; II- буфадиенолиды 

Название карденолиды происходит от греческого cardia - сердце, енолид - лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь; буфадиенолиды - от латинского bufo - жаба, диенолид - лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями. Химическое строение установлено в 30-е годы ХХ в. работами американских ученых W.A.Jacobs, R.Tschesche и др. 

В зависимости  от заместителя в положении С-10 сердечные гликозиды подразделяются на две подгруппы. 
 
 
 

Подгруппа наперстянки: относятся гликозиды или кардиостероиды, аглико-ны которых в положении 10 имеют метильную группу (—СН3), например, дигитоксигенин. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают сильным кумулятивным действием. (рис. 2) 
 
 

Рисунок 2. Структурные  формулы представителей подгруппы  наперстянки 

II. Подгруппа  строфанта: относятся гликозиды  или кардиостероиды, агликоны которых в положении 10 имеют альдегидную группу (-СНО), например, строфантидин, или оксиметильную (-СН2ОН), например, строфантидол. Гликозиды этой подгруппы быстро всасываются и выводятся из организма, практически не обладают кумулятивным действием, поэтому их действие наступает быстро. (рис. 3) 
 
 
 

Рисунок 3. Структурные  формулы представителей подгруппы  строфант 

Сердечные гликозиды  можно также классифицировать по количеству сахарных остатков в углеводной части молекулы: их можно разделить  на монозиды, биозиды, триозиды и т. д. 

Сердечные гликозиды  легко могут подвергаться гидролизу  — кислотному, щелочному и ферментативному, причем в случае последнего имеет  место ступенчатое расщепление. В соответствии с этим сердечные  гликозиды делят на первичные (нативные, «генуинные, «первозданные»), вторичные и т.д. Из первичных гликозидов, например, ланатозида С, в условиях мягкого ферментативного гидролиза (отщепление глюкозы), имеющего место на стадии сушки ЛРС, образуются вторичные гликозиды (ацетилдигоксин). При более глубоком ферментативном гидролизе (отщепление ацетильной группы) образуется третичный гликозид (дигоксин), который затем расщепляется с образованием агликона (генина). (рис. 4) 
 
 

Рисунок 4. Схема  ступенчатого расщепления [5] 

Фармакологическая классификация (по скорости действия): 

1. Гликозиды  длительного действия, при введении  которых максимальный эффект  при приеме внутрь развивается  через 8—12 часов и продолжается  до 10 дней и более. При внутривенном  введении наступает действие  через 30—90 минут, максимальный  эффект проявляется через 4—8  часов. К этой группе относятся  гликозиды наперстянки пурпурной  (дигитоксин и др.), обладающие выраженной кумуляцией. 

2. Гликозиды  средней продолжительности действия, при введении которых максимальный  эффект проявляется через 5—6  часов и длится в течение  2—3 дней. При внутривенном введении  наступает действие через 15—30 минут, максимальный эффект проявляется  через 2—3 часа. К этой группе  относятся гликозиды наперстянки  шерстистой (дигоксин, целанид и др.), обладающие умеренной кумуляцией. Таким свойством обладают также гликозиды наперстянки ржавой и горицвета. 

3. Гликозиды  быстрого и короткого действия  — препараты экстренной помощи. Вводят только внутривенно, эффект  наступает через 7—10 минут. Максимальное  действие проявляется через 1—1,5 часа и длится до 12—24 часов.  К этой группе относятся гликозиды  строфанта и ландыша, практически  не обладающие кумулятивными  свойствами. [8] 

Строение агликона: 

В основе строения агликонов сердечных гликозидов лежит циклопентанопергидрофенантреновая система, полностью или частично гидрированная, особенностью которой является наличие в положении 17 ненасыщенного пятичленного или шестичленного лактонного бутенолидного кольца. У агликонов сердечных гликозидов чаще всего заместители находятся в положениях 3, 5, 10, 12, 13, 14, и 16. (рис. 5) 

фармакологический сердечный гликозид 
 
 
 

Рисунок 5. Строение агликона 

Кроме того, в  положениях 1,2,11,15 могут находиться гидроксильные группы. Гидроксил  в положении 16 в некоторых агликонах может быть этерифицирован муравьиной, уксусной или изовалериановой кислотами. Выделены из растений также агликоны сердечных гликозидов, содержащие в стероидной части молекулы ройные С=С - связи, кетогруппы, эпоксидные кольца. Число и расположение СН3 - и ОН -групп влияет на всасываемость соединения из желудочно-кишечного тракта и накопление в тканях. 

Строение гликона: 

Сахарный фрагмент присоединяется к агликону за счет гидроксила в положении 3. Длина сахарной цепочки у различных сердечных гликозидов разная - от одной молекулы до четырех - пяти. 

Сахарный (углеводный) фрагмент молекулы сердечных гликозидов имеет две особенности: во-первых, линейное строение (в отличие от сапонинов, у которых часто встречается  разветвленная цепочка) и, во-вторых, качественный состав Сахаров. Большинство  из них являются специфическими дезоксисахарами, т.е. сахарами, встречающимися только в определенных растениях и обедненных кислородом. Чаще всего встречаются 6-дезокси- и 2,6-дидезоксигексозы. Дезоксисахара могут содержать ацетильные и метоксильные группы (например, ацетилдигитоксоза - сахар, входящий в состав углеводного фрагмента ланатозидов, содержащихся в наперстянках). Если углеводный фрагмент кардеостероидов состоит из нескольких Сахаров, то к агликону присоединяются сначала дезоксисахара, а концевой является глюкоза. 

К настоящему времени  установлено строение 35 моносахаров сердечных гликозидов. Наиболее часто встречаются сахара (рис. 6 и 7): 
 
 
 
 

Рисунки 6 и 7. Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов. 

Длина сахарной цепочки влияет на растворимость  сердечных гликозидов, кроме того сахара обуславливают способность  кардиостероидов ингибировать АТФ-азы поверхностных мембран, а также влияют на фиксирование сердечных гликозидов в сердечной мышце. [3] 

  

Содержание сердечных  гликозидов в растениях, факторы, влияющие на их образование и накопление 

Растений, содержащих сердечные гликозиды, немного, они  составляют около 0,3% от общего числа  видов флоры нашей страны. Наиболее богаты сердечными гликозидами растения следующих семейств: лилейных, лютиковых, норичниковых, капустных, кутровых, ластовневых. Кардиостероиды обнаружены также в секрете кожных желез жаб и в микроколичествах содержатся в бабочках. 

Сердечные гликозиды  содержатся в растворенном виде в  клеточном соке различных органов  растений: семенах (строфанты), листьях (наперстянка, ландыш), цветках (ландыш), подземных органах (кендырь коноплевый) и др. В растениях обычно содержится несколько близких по строению гликозидов, например из листьев наперстянки выделено около 70 гликозидов. Образованию и накоплению СГ в растениях способствуют свет, тепло. Содержание СГ в растениях, произрастающих на высоте (в горах, на возвышенностях), значительно выше. Большинство используемых в настоящее время лекарственных растений произрастает в тропиках (строфанты) или теплых климатических зонах (наперстянка, желтушник, горицвет и др.). Присутствие марганца и молибдена в почве увеличивает содержание сердечных гликозидов. 

Обычно в растениях  содержится 20-30 и более сердечных  гликозидов и очень редко встречаются растения, содержащие один кардиостероид. Количественное содержание сердечных гликозидов находится в пределах 0,01-1%, составляя в среднем 0,2-0,5%. Особенно высоким содержанием кардиостероидов отличаются семена строфанта (до 3%) и желтушника (до 6%). [3] 

  

Физико-химические свойства сердечных гликозидов 

Сердечные гликозиды - кристаллические вещества бесцветные или беловатые, иногда с кремовым оттенком, не имеющие запаха и обладающие горьким вкусом. 

Сердечные гликозиды  не растворимы или трудно растворимы в воде, трудно растворимы в этиловом спирте. Растворимость в органических растворителях индивидуальна для  каждого сердечного гликозида (например, строфантин в хлороформе не растворим, ланатозид С растворим мало, а эризимин -легко растворим). Кардиостероиды - оптически активные вещества, они характеризуются определенным углом вращения, имеют максимум поглощения при 215-220 нм (карденолиды) и 300 нм (буфадиенолиды). После обработки концентрированными кислотами у многих сердечных гликозидов появляется специфическая флуоресценция в УФ-свете. Например, ланатозиды, содержащиеся в наперстянке, после обработки смесью ледяной уксусной кислоты, концентрированной соляной кислоты и хлорамина имеют следующее свечение в УФ-свете: ла-натозид А \- желтое, ланатозид В - голубовато-зеленое, ланатозид С -голубое.