Фармакологические свойства основных сердечных гликозидов в зависимости от химического строения

В зависимости  от наличия полярных групп сердечные  гликозиды условно делят на гидрофильные и гидрофобные. С увеличением числа полярных групп в молекуле (лактонное кольцо, альдегидная группа в положении 10, гидроксил в положении 5) гидрофильность соединения возрастает. К гидрофильным относят строфантин, конваллотоксин, к гидрофобным - дигитоксин, ацетилдигитоксин. От гидрофильности сердечных гликозидов зависят их фармакологические свойства: скорость и длительность действия, возможность образовывать комплексы с белками крови, проницаемость через липидные мембраны клетки и т.п. На полярность сердечных гликозидов оказывают влияние также характер сахарного фрагмента, его конформационные формы, относительное пространственное расположение агликона и углеводной части молекулы. 

Химические свойства обусловлены: 

1)  наличием  гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами), 

2)  лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде), 

3)  стероидной  природой (образование окрашенных  продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная  серная кислота, трихлоруксусная  кислота, треххлористая сурьма  и др.).[6] 

Кардиостероиды легко подвергаются кислотному и ферментативному гидролизу. Ферментативный гидролиз проходит под действием ферментов и характеризуется постепенным ступенчатым отщеплением сахаров. Гидролиз может протекать как под действием ферментов (гликозидаз, эстераз), содержащихся непосредственно в самом растении, - аутоферментация, так и с помощью различных ферментных препаратов: грибов (Aspergillus, Penicillium), панкреатического сока виноградной улитки, эмульсина из семян горького миндаля и др. В результате ферментативного гидролиза получают так называемые вторичные сердечные гликозиды. Ферментативный гидролиз широко используют для установления строения сердечных гликозидов и в производстве лекарственных препаратов. 

При кислотном  гидролизе используют кислоты слабой концен трации, чаще всего H2SO4(0,05 или 0,1 моль/л). В результате происходит отщепление всего углеводного фрагмента от стероидного ядра с последующим гидролизом до отдельных моносахаров. 

Сахара, входящие в состав углеводных фрагментов сердечных  гликозидов после гидролиза дают все цветные реакции, присущие углеводам (восстановление реактива Феллинга, аммиачного раствора серебра, образование окрашенных соединений с орцином, ксантгидролом, п-диметиламинобензальдегидом и т.д.). 

Наибольшее распространение  получила реакция с ксантгидролом, она используется в анализе и лекарственного растительного сырья (количественное определение ланатозида С в листьях наперстянки шерстистой) и препаратов сердечных гликозидов (целанид, дигоксин и др.) (рис. 8) 
 
 

Рисунок 8. Реакция  с ксантгидролом. 
 
 
 

Реакция на 2,6-дезоксисахара (реакция Келлера-Килиани) с ледяной уксусной кислотой, концентрированной серной кислотой и следами Fe+ используется в качественном анализе субстанции и препарата «цимарин», «целанид», «дигитоксин». [3] 

При взаимодействии сердечных гликозидов с реактивами, вызывающими дегидратацию гидроксильных  групп стероидного ядра (особенно в 5 и 10 положениях) образуются ангидропроизводные различной окраски. Обычно эти реакции  происходят в среде концентрированных  кислот или под влиянием катализаторов (SbCl3, FnCl3 и др.). Кроме того, с концентрированными минеральными кислотами сердечные  гликозиды могут образовывать окрашенные соединения (явление галохромии). Наибольшее распространение получили реакции с концентрированной серной кислотой. Так в качественном анализе конваллятоксина и строфантина используется реакция Либермана-Бурхарда (с уксусным ангидридом и конц. H2S04), в анализе строфантина-К еще и реакция с конц. H2S04. 

В щелочной среде  сердечные гликозиды образуют окрашенные соединения с нитропроизводными. Поскольку в образовании таких соединений основная роль принадлежит ненасыщенному лактонному кольцу, реакции, основанные на этом свойстве, часто объединяют в группу «реакции на лактонное кольцо». Наибольшее распространение в анализе препаратов сердечных гликозидов получи ли реакции: Раймонда (с 3% раствором м-динитробензола в бензоле), Легаля (с 5% раствором нитропруссида натрия), Татье (с 0,075% раствором 2,4-динитрофенилсульфона),' Балье (с 1% раствором пикрата натрия). Полученные в результате реакций комплексные соединения имеют оранжево-красную окраску, за исключением реакций Раймонда и Татье (соответственно окраска синяя и голубая). Наибольшее распространение получила реакция Легаля. Она используется в анализе практически всех субстанций и лекарственных форм. [10] 

Заготовка сырья, содержащего сердечные гликозиды 

При сборе, сушке  и хранении сырья нужно создать  условия, препятствующие ферментативному  гидролизу гликозидов. Надземные  части собирают в сухую погоду, в небольшую по объему тару (лучше  корзины, ящики с отверстиями) и  быстро, через 2-3 часа (чтобы не произошло  самосогревание сырья) доставляют к  месту сушки. Сушка для большинства  видов рекомендуется быстрая, в  тонком слое, при темп. 50-700. Можно при этой темп. выдержать сырье 1-2 часа, а затем, после дезактивации ферментов, досушивать его при обычной температуре. 

Сроки заготовки  сырья индивидуальны. 

1)  Листья  наперстянки - Folia Digitalis (Наперстянка красная (пурпуровая) - Digitalis purpurea L.): сырье рекомендуется собирать в фазе цветения, в солнечный день, так как гликозиды накапливаются интенсивнее на свету. При возделывании наперстянки в виде однолетней культуры листья срезают 2-3 раза за лето без черешков (они затрудняют сушку, а биологически активных веществ не содержат). 

2)  Наперстянка  шерстистая - Digitalis lanata Ehrh.: см. Наперстянка пурпурная. Для получения дигиланида С листья сушат при температуре 80°С, а дигоксина - не выше 45°С. 

3)  Цветки  ландыша - Flores Convallariae 

Листья ландыша - Folia Convallariae 

Трава ландыша - Herba Convallariae 

Ландыш майский - Convallaria majalis L. и его разновидности: ландыш кавказский - Convallaria L. transcaucasica Utk., ландыш дальневосточный (Кейске) - С. Keiskei: траву и листья ландыша срезают ножом или серпом на высоте 3-5 см от почвы, выше бурых чешуйчатых листьев, где расположены почки возобновления. Цветки срезают с остатком цветоноса не длиннее 20 см. Нельзя обрывать или выдергивать растения. Для быстрого восстановления зарослей срезают не более 25% от общего числа особей. Повторные заготовки в зависимости от района произрастания проводят через 3-6 лет. В южных районах заросли восстанавливаются быстрее. [2,6] 

При организации  заготовки следует иметь в  виду, что биологическая активность сырья снижается от фазы начала цветения к концу фазы цветения в 2,5 раза. Экспериментальным  путем установлено, что ландыш накапливает  наибольшее количество действующих  веществ, в том числе конваллотоксина, на более осветленных участках леса. Большее содержание действующих веществ характерно для относительно мелких по размеру листьев, с увеличением размеров листьев повышается количество балластных веществ. 

В лесных растительных сообществах с участием ландыша  можно повысить биологическую активность сырья в 2-6 раз, увеличивая освещенность нижних ярусов леса (выборочная рубка  деревьев первого яруса, уничтожение  возобновленного древостоя, кустарников) или внося удобрения.[2] 

4)  Трава адониса  весеннего - Herba Adonidis vernalis 

Адонис весенний - Adonis vernalis L.: заготовку травы целесообразно проводить в период массового плодоношения, когда она содержит максимальное количество карденолидов. Это к тому же позволяет увеличить сбор сырья при условии нанесения наименьшего ущерба для зарослей. Учитывая отсутствие потенциального запаса плодов (семена дают всходы только через 10-12 лет), медленное развитие особей (максимальное развитие только к 50 годам), нужно тщательно соблюдать правила заготовки сырья. 

Стебли срезают  выше коричневых чешуй на высоте 7-10 см от поверхности почвы серпом, секатором, ножницами или же скашивают  косой вместе с другими растениями, а затем выбирают из скошенной  массы побеги горицвета. Нельзя (!) обрывать, выдергивать побеги, так как это  ведет к повреждению почек  возобновления. Примерно на каждые 10 м2 заросли следует оставлять несрезанными 1-2 хорошо развитых экземпляра для обсеменения. Заготовку на одном и том же месте при соблюдении правил сбора можно проводить не чаще одного раза в 3-4 года. В целях охраны зарослей необходимо организовывать заказники, прекратить распашку земель, занятых зарослями горицвета весеннего. [1] 

Собранное сырье  укладывают рыхлым слоем в открытую тару (ящики, плетеные корзины), так  как в мешках оно быстро чернеет. При перевозке на дальние расстояния кузов машины должен быть оборудован стеллажами или решетками, на которые  раскладывают траву. Перед сушкой удаляют  посторонние растения, минеральные  примеси, обрезают стебли с бурыми чешуйчатыми  листьями, если они попали в сырье. 

Траву сушат  в сушилках при температуре 50-60°С или в хорошую погоду на продуваемых чердаках, под навесами, раскладывая тонким слоем на натянутую сетку, марлю или стеллажи; в процессе сушки сырье периодически переворачивают. Перед упаковкой его выдерживают 2-3 дня в помещении и лишь затем упаковывают.[2] 

В общем: любое  сырье, содержащее СГ, для сушки раскладывают на сетки слоем не толще 1 см и  сушат при температуре 50-60°С или на воздухе в тени (чердаки, воздушные сушилки), переворачивая их 1-2 раза; цветки не переворачивают. После сушки удаляют пожелтевшие и побуревшие листья и цветки, примеси других растений, минеральные примеси. Собранное в сухую погоду сырье укладывают в небольшую по объему тару (желательно корзины) и быстро доставляют к месту сушки, не допуская самосогревания сырья. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50-70°С, чтобы инактивировать действие ферментов, которые могут вызвать нежелательный гидролиз гликозидов. Для отдельных видов сырья допустима воздушная сушка. Иногда для одного и того же вида сырья предусмотрены различные режимы сушки в зависимости от того, какой гликозид надо получить (см. Наперстянка шерстистая). 

Хранят сырье  в сухих, хорошо проветриваемых помещениях при температуре не выше 15°С по списку Б (семена строфанта по списку А). Ежегодно проводится контроль биологической активности. [6] 

Фармакологические свойства 

Основным свойством  сердечных гликозидов является их избирательное  действие на сердце. Главную роль в  фармакотерапевтическом эффекте СГ играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препарата на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым. На ЭКГ проявляется укорочением интервала Q-T; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца Т. 

При сердечной  недостаточности СГ заметно увеличивают  ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы). 

Кардиотоническое действие СГ связывают с их ингибирующим влиянием на Na, K- АТФазу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению – ионов калия. Повышение внутриклеточной концентрации ионов натрия приводит к повышению его обмена с внеклеточными ионами кальция, поступление которых в клетку возрастает. В свою очередь, последнее способствует освобождению дополнительных количеств ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В целом, содержание свободных ионов кальция в саркоплазме увеличивается. Они взаимодействуют с тропаниновым комплексом и устраняют его тормозящее влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращение миокарда. 

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хромотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха», благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. 

Кроме того, СГ, оказывая прямое угнетающее влияние  на проводящую систему сердца и тонизируя  блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное  дромотропное действие).[9] 

Важной характеристикой  СГ является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действую СГ ,тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина (период полувыведения 160 часов). В меньшей степени кумулируют дигоксин (34-36 часов) и целанид. 

По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин располагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. [4]