Фармакотерапия туберкульоза

Следует также иметь  ввиду, что химиопрепараты оказывают  разное влияние на внутриклеточно и  внеклеточно расположенные МБТ. Так, при прогрессировании процесса происходит интенсивное размножение МБТ в организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфобронхогенным и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть бактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами в процессе воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно. Таким образом, внутриклеточная локализация МБТ на этом этапе является сравнительно кратковременной. На активно размножающуюся бактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.

 

3.3. Основные термины и понятия при фармакотерапии туберкулеза

 

Стандартные режимы терапии  туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую  эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:

Пациент с  положительным результатом исследования мокроты - при микроскопическом исследовании микобактерии выявляются по меньшей мере в двух пробах мокроты; микобактерии присутствуют по меньшей мере в одной пробе мокроты, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения в легких, характерные для активной формы легочного туберкулеза; при микроскопическом исследовании хотя бы одна проба мокроты оказывается положительной и при посеве обнаруживается M.tuberculosis;

Пациент с  отрицательным результатом исследования мазка мокроты - при микроскопическом исследовании по меньшей мере в двух пробах мокроты отсутствуют микобактерии, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения, характерные для активной формы туберкулеза; при микроскопическом исследовании по крайней мере в одной пробе мокроты не обнаружены микобактерии, но при посеве выделяется M.tuberculosis;

Внелегочный туберкулез - результаты гистологического исследования и/или клинические проявления свидетельствуют об активном внелегочном специфическом процессе; случаи, когда по крайней мере один посев пробы, взятой из внелегочного очага поражения, дает положительный результат на M.tuberculosis;

Новый случай — пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты более 1 мес.;

Рецидив — пациент, у которого в прошлом врач констатировал полное излечение;

Неудача при лечении — вновь выявленный пациент, у которого результаты исследования мазков остаются положительными в течение 5 мес. или более после начала химиотерапии; или пациент, который прервал лечение на срок от 2 до 5 мес. после начала химиотерапии при положительном результате исследования мазков мокроты;

Излечение — для бациллярных больных, когда фиксируют 2 отрицательных пробы мазков мокроты. Как дополнительное доказательство могут быть использованы рентгенологические признаки;

Лечение после перерыва — возобновление химиотерапии после перерыва 2 мес. и более;

Выполненный курс лечения — пациент получил более 80% назначенных ему препаратов;

Перерыв — перерыв в лечении 2 мес. и более;

Хронический случай — пациент, у которого после завершения курса повторного лечения под контролем медицинского персонала результаты исследования мазков остаются положительными.

3.4. Формы туберкулеза в зависимости от величины бактериальной популяции

Клинические формы туберкулеза  мало влияют на методику химиотерапии, большее значение имеет величина бактериальной популяции. Исходя из этого, все больные могут быть разделены на четыре группы:

I. Пациенты с впервые  выявленным легочным туберкулезом (новые случаи) с положительными  результатами исследования мазков, тяжелым абациллярным туберкулезом  легких и тяжелыми формами внелегочного туберкулеза.

II. К этой категории  относятся лица с рецидивом  болезни и пациенты, лечение которых не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты) или было прервано. По окончании начальной фазы химиотерапии и при отрицательном мазке мокроты приступают к фазе продолжения. Однако при обнаружении микобактерий в мокроте начальную фазу следует продлить еще на 4 недели.

III. Пациенты, страдающие  туберкулезом легких с ограниченным  поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также пациенты с нетяжелым внелегочным туберкулезом. Значительную часть этой категории составляют дети, у которых легочный туберкулез почти всегда протекает на фоне отрицательных мазков мокроты. Другую часть составляют пациенты, инфицированные в подростковом возрасте, у которых развился первичный туберкулез.

IV. Больные хроническим  туберкулезом. Эффективность химиотерапии  больных этой категории даже  в настоящее время низкая. Необходимо  использование резервных препаратов, возрастает продолжительность лечения, требуется высокое напряжение от самого пациента.

 

3.5. Фазы фармакотерапии туберкулеза

 

Еще несколько лет  назад считалось, что эффективность  химиотерапии во многом зависит от ее длительности. В период появления  первых противотуберкулезных препаратов продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1–3 мес.). По мере появления новых химиопрепаратов продолжительность лечения постепенно увеличивалась и составляла 12–18 мес.

В настоящее время это положение  пересмотрено. Апробированная во многих странах методика контролируемой краткосрочной химиотерапии показала высокую эффективность и позволила значительно сократить длительность лечения (до 6–9 мес.) за счет использования рациональных режимов химиотерапии, способствующих быстрому подавлению микобактериальной популяции и прекращению бактериовыделения.

В связи с различным состоянием бактериальной популяции на разных этапах течения болезни в процессе химиотерапии в последние годы принято делить весь период лечения химиопрепаратами на 2 фазы (этапа). Следует указать, что такое деление периодов химиотерапии использовалось отечественными фтизиатрами уже давно.

Первый этап характеризуется  проведением интенсивной насыщенной химиотерапии с целью подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Второй этап — менее интенсивная химиотерапия — фаза долечивания, воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм МБТ. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий.

 

3.6. Схемы фармакотерапии туберкулеза

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии с целью подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Второй этап менее интенсивной химиотерапии — фаза долечивания, воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм МБТ. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий.

Согласно современным  представлениям, в первую фазу химиотерапии, когда идет быстрое размножение МБТ, впервые выявленным бациллярным больным назначаются 4 противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол). Такая интенсивная химиотерапия проводится в течение 2 мес., а при сохранении бактериовыделения по данным микроскопии мазка — 3 мес. Во второй фазе химиотерапии у впервые выявленных больных, когда основная масса микобактериальной популяции уже подавлена, используются 2 препарата (изониазид и рифампицин) в течение 4 мес. ежедневно или через день. Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза рекомендуется в интенсивной фазе назначение 5 химиопрепаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) в течение 2 мес., затем в течение еще одного месяца применяются 4 химиопрепарата (отменяется стрептомицин). Вторую фазу химиотерапии этой категории больных рекомендуется проводить тремя препаратами в течение последующих 5 мес. ежедневно или через день.

Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивную фазу химиотерапии можно проводить также 4 препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) в течение 2 мес., после чего переходить на прием двух препаратов (изониазид и рифампицин или этамбутол) в течение 4 мес.

Больные хроническими формами  туберкулеза легких должны лечиться по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости микобактерий к химиопрепаратам и с дальнейшей модификацией режима химиотерапии в случаях обнаружения вторичной устойчивости к применяемым химиопрепаратам. Чаще всего таким больным, как и больным, у которых выявлена полирезистентность МБТ, назначают препараты резерва: канамицин, амикацин, капреомицин, протионамид (этионамид), этамбутол, циклосерин, а также офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин.

Для обозначения схем лечения используются стандартные  шифры. Весь курс лечения отражается в виде двух фаз. Цифра, стоящая в  начале шифра, показывает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы ставится, если препарат назначается менее 1 раза в сутки и обозначает кратность приема в неделю (например, Е3). Альтернативные препараты обозначают буквами в скобках. Например, начальная фаза 2HRZS(E) означает ежедневный прием иониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом в течение 2 мес. После завершения начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступают к фазе продолжения химиотерапии. Однако, если через 2 мес. лечения в мазке обнаруживают микобактерии, начальную фазу лечения следует продлить на 2–4 недели. В фазу продолжения, например 4HR или 4H3R3, изониазид и рифампицин используют ежедневно или 3 раза в неделю в течение 4 мес.

В табл. 3 и 4 представлены рекомендуемые схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом и дозы основных противотуберкулезных препаратов соответственно.

Таблица № 3

Схемы терапии у различных групп  больных

	Группа больных	Начальная фаза			Фаза продолжения			Всего
		схема	мес	число доз	схема	мес	число доз	мес	доз
I	Новый случай абацилярной формы ТБ	HRZE	2	60	HR	4	120	6	180
	Тяжелый абацилярный ТБ	HRZS	2	60	H3R3	4	48	6	108
	Тяжелый внелегочной  ТБ	H3R3Z3E3	2	24	HE	6	180	8	204
II	Продолжение бактериовыделения после лечения	HRZES+	2+	90	HRE	5	150	8	240
	Рецедив	HRZE	1		H3R3E3	5	60	8	150
	Другие случаи повторного лечения	H3R3E3Z3	3	36	H3R3E3	5	60	8	96
III	Абацилярная форма ТБ (нетяжелая)	HRZE	2	60	HE	6	180	8	240
	Внелегочной ТБ (нетяжелый)	H3R3Z3	2	24	H3E3	6	72	8	96
IV	Хронические формы ТБ	AZPEO	3	90	PZEO	5	150	8	240

H – изониазид; R – рифампицин; Z – пиразинамид; E – этамбутол; S – стрептомицин; A – амикацин; P – протионамид; O – офлоксацин; H₃E₃ – прием препаратов через день.

 

Таблица № 4

Рекомендуемые дозы препаратов основных противотуберкулезных средств

Препарат	Рекомендуемые дозы
	Ежедневно	Интермитирующий курс
		3 раза внеделю	2 раза в неделю
Изониазид	4 – 6	8 – 12	13 – 17
Рифампицин	8 – 12	8 – 12	8 – 12
Пиразинамид	20 – 30	30 – 40	40 – 60
Стрептомицин	12 – 18	12 – 18	12 – 18
Этамбутол	15 – 20	25 – 35	40 – 50

Стандартный девятимесячный режим терапии, заключающийся в  ежедневном пероральном приеме изониазида (0,3 г) с рифампицином (0,6 г) натощак в течение 9 мес., высокоэффективен при терапии как туберкулеза легких, так и внелегочного туберкулеза, вызванного микобактериями, чувствительными к обоим препаратам. Однако многие авторы рекомендуют на начальном этапе (до получения результатов чувствительности) добавление к вышеуказанным препаратам пиразинамида (25 мг/кг) и стрептомицина (1,0 г) или этамбутола (15–25 мг/кг), особенно если высока вероятность резистентности к изониазиду и рифампицину. В настоящее время, в связи с наличием коротких курсов, применяется относительно редко.

Одновременное назначение нескольких бактерицидных препаратов позволяет говорить о возможности применения краткосрочных курсов терапии длительностью 6 мес. При этом применяется принцип двухэтапного лечения. В течение первых 2 мес. лечения принимают 4 основных препарата — изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол (интенсивная, или начальная, или «бактерицидная фаза»), а в последующие 4 мес., как правило, 2 препарата — изониазид и рифампицин (фаза продолжения).

Следует отметить, что  при применении четырехкомпонентной  терапии резистентность к изониазиду существенно не влияет на эффективность лечения, в то время как при устойчивости к рифампицину прогноз значительно хуже, и продолжительность терапии должна составлять 18–24 мес.