Фармакотерапия туберкульоза

3.7. DOTS – терапия туберкулеза

В настоящее время  ВОЗ широко внедряет в различных странах мира DOTS-стратегию как основное мероприятие для борьбы с туберкулезом. DOTS (Directly observed treatment short-cours) переводится с английского как непосредственная контролированная кратковременная терапия. Однако под термином DOTS-стратегии подразумевается более широкое понятие — система организации противотуберкулезных мероприятий, которая состоит из следующих положений:

1. Правительственная поддержка жизнеспособности национальной противотуберкулезной программы. Правительство должно поддерживать стратегию DOTS и наделить контроль над туберкулезом высоким политическим приоритетом.

2. Диагностика туберкулеза основывается на обследовании лиц с симптомами, похожими на туберкулез, путем микроскопии мазков мокроты. Ресурсы следует направить на выявление больных с позитивным результатом микроскопии мокроты на наличие микобактерий туберкулеза (МБТ) (по методике Циля-Нильсона), так как они являются источником инфекции. Пока не будет высокого процента выздоровления больных туберкулезом, не имеет смысла заниматься активным выявлением новых случаев — будут утеряны ресурсы, предназначенные для лечения больных, являющихся угрозой заражения и распространения заболевания.

3. Обеспечение прямого контролированного наблюдения за проведением стандартных краткосрочных курсов химиотерапии. То есть больной должен принимать каждую таблетку под контролем медицинского персонала или обученных добровольцев.

4. Регулярное в полном объеме обеспечение противотуберкулезными препаратами и контроль за тем, чтобы пациент был вылечен. Качественные и необходимые лекарства должны быть доступными. Согласно рекомендациям ВОЗ по лечению туберкулеза, краткосрочная комбинированная противотуберкулезная терапия должна проводиться в строго назначенный срок — в течение 6–8 месяцев. Эффективность прекращения бактериовыделения должна быть не менее 85%.

5. Использование системы стандартной регистрации диагностики и лечения больных туберкулезом, что позволит оценить конечные результаты внедренной DOTS-стратегии.

В основе успеха DOTS-стратегии лежит главный принцип: за достижение положительных результатов лечения отвечает не пациент, а система здравоохранения. Это имеет очень большое значение, так как большинство больных, нередко почувствовав себя лучше после нескольких недель лечения, прекращают принимать препараты. Неотъемлемой частью программы DOTS является создание надежной системы поставки высококачественных противотуберкулезных лекарственных препаратов для учреждений здравоохранения.

Лекарственные препараты  первого ряда для системы DOTS: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол — в соответствии с инструкциями ВОЗ по лечению туберкулеза обычно назначают больным на 6 или 8 мес. Эти препараты следует принимать только комплексно (все 5 одновременно) в соответствии со схемой DOTS, под контролем квалифицированного медицинского работника.

Большинство неудач при  терапии туберкулеза связано  даже не с резистентностью, а с несоблюдением больными режима приема препаратов. В связи с этим, а также с тем, что при наиболее часто используемом 6-месячном режиме терапии препараты принимаются 1 раз в сутки и реже, была предложена терапия под непосредственным наблюдением (Directly observed therapy — DOT), так как в этом случае прием каждой дозы препарата контролируется медицинским персоналом, значительно повышается комплаентность и минимизируется риск развития резистентности. Один из таких режимов терапии приведен в табл. 5.

Таблица №5

Пример  четырехкомпонентной терапии туберкулеза (у взрослых) под непосредственным наблюдением, включающий 62 дозы препаратов

Некоторые исследователи  сообщают о хороших результатах 4- и даже 2-месячных курсов химиотерапии легких форм туберкулеза. Однако большинство  специалистов не рекомендует прекращать лечение ранее, чем через 6 мес.

3.8. Побочные эффекты и осложнения  при фармакотерапии туберкулеза

Побочные действия противотуберкулезных препаратов также ограничивают возможности проведения полноценной химиотерапии, особенно при использовании стандартных курсов химиотерапии. Химиопрепараты, оказывая токсическое, сенсибилизирующее действие на организм больного, могут вызывать различные побочные эффекты.

Особенно часто они  возникают при наличии сопутствующих  заболеваний печени, желудка, почек, сердечно-сосудистой системы и пр. Поэтому при выборе химиопрепаратов по возможности следует избегать назначения средств, которые противопоказаны или могут вызвать побочные реакции. При этом следует иметь в виду, что побочное действие скорее выявляется при назначении максимальных терапевтических доз. Одновременное применение различных патогенетических средств может предупредить или ликвидировать побочные действия химиопрепаратов.

Отмена их производится только при явлениях полной непереносимости  или опасности вызвать тяжелые проявления лекарственных осложнений. Вместе с тем, мы не смогли выявить существенного повышения частоты побочных реакций в зависимости от увеличения числа химиопрепаратов. Так, применение 3-х противотуберкулезных препаратов способствует проявлению побочных реакций у 17,5% больных, 4-х препаратов — у 18,2%, 5-ти — у 22,7%. Однако побочный эффект химиопрепаратов в 23 раза чаще проявлялся у больных, имеющих сопутствующие заболевания.

Для раннего распознавания  побочных реакций используются иммунологические тесты с химиопрепаратами. Десенсибилизирующие средства, кортикостероидные препараты, экстракорпоральные методы лечения ликвидируют побочное действие химиопрепаратов у 64% больных без их отмены, и только у 36% приходится заменять препарат, вызвавший побочный эффект.

Также осложняющим моментом в лечении туберкулеза, особенно учитывая длительность химиотерапии, являются побочные действия химиопрепаратов: токсические, аллергические, токсико-аллергические.

3.9. Особенности фармакотерапии туберкулеза

Для терапии туберкулеза  легких у детей применяют изониазид (10 мг/кг, но не более 0,3 г, ежедневно) и  рифампицин (15 мг/кг, не более 0,6 г, ежедневно) в течение 12 мес. Стрептомицин (20 мг/кг) или этамбутол (15 мг/кг) могут быть добавлены в тяжелых случаях. При туберкулезном менингите дополнительно назначается пиразинамид.

Для лечения асимптоматической  инфекции у детей обычно используется монотерапия изониазидом (10–15 мг/кг) в течение 1 года.

При беременности терапия  изменяться не должна. Из препаратов I ряда противопоказано применение стрептомицина (ототоксичность для плода). С осторожностью следует использовать изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (возможная тератогенность). В связи с тем, что большинство препаратов II ряда противопоказаны, при необходимости их применения следует рассмотреть вопрос о возможном прерывании беременности.

При нарушении функции  почек нет необходимости в  изменении режима дозирования изониазида и рифампицина, однако, так как эти препараты удаляются при диализе, их следует принимать после этой процедуры. При тяжелой почечной недостаточности этамбутол и пиразинамид применяют в дозе 8–10 мг/кг и 15–20 мг/кг соответственно. Необходимо избегать применения стрептомицина и других аминогликозиды; если они все-таки назначены, то обязателен мониторинг их концентрации в сыворотке крови.

Обычно используется схема 2HR/6HR.

При патологии печени в большинстве случаев нет  необходимости в изменении выбора притивотуберкулезных препаратов и их дозирования. Однако при тяжелых заболеваниях печени рекомендуется терапия изониазидом и этамбутолом (+ стрептомицин) в течение 1,5–2 лет.

При остром вирусном гепатите по возможности следует отложить химиотерапию до разрешения гепатита или назначить схему 3ES, а затем 6HR.

При развитии туберкулеза  на фоне иммуносупрессивной терапии  назначаются стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии. Нет острой необходимости в отмене иммуносупрессивных препаратов.

При терапии туберкулеза  у ВИЧ-инфицированных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, особое внимание следует обратить на высокую вероятность лекарственного взаимодействия. Так как рифамицины (рифампицин и рифабутин) взаимодействуют с ингибиторами протеаз и с ингибиторами обратной транскриптазы, данные препараты нельзя принимать совместно. В связи с этим применяют альтернативные режимы терапии, не включающие рифампицин и рифабутин (комбинации изониазида, стрептомицина, пиразинамида и этамбутола). Продолжительность терапии в этом случае базируется на клинической эффективности и обычно составляет не менее 9–12 мес. (не менее 6 мес. после исчезновения микобактерий в мокроте).

Особенности терапии  туберкулезного менингита заключаются  в том, что кроме комбинации изониазида, пиразинамида и рифампицина, многие авторы в тяжелых случаях рекомендуют  применение глюкокортикоидов (60–80 мг/сут. по преднизолону) с последующим снижением дозы через 1–2 нед. и полной отменой через 4–6 нед.

3.10. Патогенетическая фармакотерапия  туберкулеза

Для ускорения процессов  заживления в настоящее время  используется большой арсенал патогенетических средств и методов. Из наиболее широко применяемых средств патогенетической терапии следует отметить использование негормональных противовоспалительных средств, которые можно присоединить к химиотерапии в течение первой фазы лечения, в том числе и на ранних его этапах. При необходимости применения кортикостероидов их сочетают с иммуномодулирующими препаратами (тактивин, тималин, левамизол, лейкинферон и др.). Последние могут применяться и самостоятельно (дополнительно к химиотерапии) при наличии изменений Т-лимфоцитов и снижении их функции. Для стимуляции репаративных процессов при замедленной регрессии туберкулезных изменений используют туберкулин, вакцину БЦЖ, а также неспецифические биологические средства (пирогенал, продигиозан, различные тканевые препараты).

В последние годы широко применяют физиотерапевтические методы: ультразвук, индуктотермию, дециметровые волны, КВЧ и различные виды лазерного изучения. При остропрогрессирующих формах туберкулеза для уменьшения интоксикации проводят внутривенное лазерное облучение крови, плазмаферез и гемосорбцию, озонирование, а также лечение антиоксидантными средствами и антикининовыми препаратами. Таким образом, патогенетические средства, применяемые при туберкулезе, весьма многочисленны, поэтому перед врачом стоит задача выбрать наиболее обоснованный метод лечения .

3.11. Эффективность фармакотерапии туберкулеза

Клиническая эффективность  противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются:

• массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или устойчивость находящихся в ней МБТ к применяемым химиопрепаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению;
• создаваемая концентрация препарата в крови и степень проницаемости в очаги поражения; взаимодействие с другими лекарственными средствами; способность препаратов влиять на внутриклеточно расположенные (нефагоцитированные) МБТ;
• свойство химиопрепаратов индуцировать лекарственную резистентность возбудителя, а также переносимость больными противотуберкулезных препаратов и их комбинаций.

Эффективность проводимой химиотерапии оценивается по нескольким параметрам:

• клиническим:  (уменьшение или исчезновение симптомов интоксикации и грудных жалоб);
• микробиологическим (уменьшение массивности бактериовыделения по данным количественной ее оценки);
• рентгенологическим (уменьшение инфильтративно-воспалительных изменений в легких и заживление каверн).