Иксодовые клещи

Механизм персистентной вирусной инфекции, в отличие от репликативной, не имеет цитопатического действия, персистентная инфекция со временем непременно устанавливает режим длительной сохранности вирусного генома в инфицированной клетке. Длительное персистентное сосуществование вируса и клетки возможно только при устранении элиминирующего вирус из организма действия клеточно-гуморальной иммунной системы макроорганизма.

Для выявления  причин вирусной персистенции в иммунном организме были проведены эксперименты по инфицированию обезьян макака-резус и сирийских хомячков мутантными штаммами ВКЭ, происходящими от штаммов Айна/1448 и 41/65, выделенных от больных хроническим клещевым энцефалитом, а также от штамма Васильченко, изолированного от больного стертой формой клещевого энцефалита. Широкое распределение персистирующего ВКЭ в организме возможно, если вирус сохраняется в тех же тканях, где был локализован в ранние сроки инфекции и продолжает персистировать в длительно и коротко живущих клетках, преодолевая действие элиминирующих иммунных механизмов. Устойчивое персистирование инфекции также возможно, если вирус повторно распространяется в иммунном организме. Изученные варианты ВКЭ сохраняли способность вызывать вирусемию, т.е. распространяться экстрацеллюлярным путем, который контролируется антителами. Не обнаружены различия в антигенной специфичности родительских и мутантных, персистировавших штаммов вируса. Полагают, что персистенция ВКЭ в иммунном организме не связана с феноменом антигенного дрейфа в такой степени, как, например, персистенция вируса Висна или вируса гриппа. В то же время, персистенция ВКЭ приводит к изменению ряда его характеристик: снижению авидности, повышению способности сенсибилизировать Т-лимфоциты, более выраженной зависимости репродукции от интерферона. Для поддержания персистентной инфекции ключевыми представляются два момента: сохранение вируса в клетках и особый способ распространения в иммунном организме. [3]

В местах локализации in situ персистирующий ВКЭ более чем в 90% случаев формирует абортивный или латентный тип инфекции без экспрессии антигенов, патогенных и цитодеструктивных свойств. В инфицированных клетках сохраняется вирусная генетическая информация при нарушенном процессе сборки вирионов и репродукции инфекционного потомства. В персистентной инфекции иммунные механизмы, по-видимому, становятся факторами, регулирующими экспрессию вирусного генома. Воздействие иммунодепрессивных и антиинтерферонных факторов (ЦФА, стрептомицин, антиинтерфероновая сыворотка) может приводить к снятию блока репродукции вируса. В том случае, когда персистирующий вирус не имеет существенных дефектов в геноме, по крайней мере, в генах, кодирующих антигенные и патогенные свойства, эти свойства реализуются.

Сохранение и  распространение персистирующего  ВКЭ также допускается делением зараженных клеток или через межклеточные контакты. Культуру Нер-2/Софьин, хронически инфицированную ВКЭ, в течение одного года пассировали в присутствии специфических противовирусных антител; по результатам лабораторных анализов при отсутствии инфекционного вируса в культуральной среде вирус регулярно выявлялся в дочерних клетках.

Возможность реализации другого механизма вирус-клеточного взаимодействия — интегративной инфекции клещевого энцефалита в клетках мозга больных с прогредиентным и хроническим течением инфекции — впервые была показана в работах В.М. Жданова и И.Ф.Баринского с соавторами еще в 70-х годах прошлого столетия. По изложению основных результатов этих работ, инфекционность ядерной ДНК и отсутствие инфекционности цитоплазматической ДНК инфицированной ВКЭ лимфоидной клеточной линии Л-101, свидетельствует в пользу встройки провирусной ДНК в клеточный геном. Полагают, что образование ДНК-провируса в системе хронически инфицированной ВКЭ перевиваемой клеточной линии НЕр-2/Софьин осуществляется посредством обратной транскриптазы ретровируса или клетки. Косвенным указанием на интегративный механизм взаимодействия служит влияние 5-бром-2-дезоксиуридина (БУДР) на синтез вирусного антигена в культуре клеток НЕр-2/Софьин. Анализ кинетики процесса гибридизации нуклеиновых кислот позволил установить, что на гаплоидный набор клетки приходится 5,22–5,64 копии инкорпорированного вирусного генома. Вирус, клонированный из пула ДНК хронически инфицированных клеток, был идентифицирован как дефектный ВКЭ. Он был апатогенным для мышей, слабоиммуногенным, имел дефект в суперкапсидной оболочке.

Следовательно, можно предполагать, что латентно протекающему в течение многих лет хроническому клещевому энцефалиту может соответствовать механизм инфекции с интеграцией вирусного и клеточного геномов. Латентная инфекция — бессимптомная персистенция вируса, при которой не происходит вирусологически доказуемой репродукции возбудителя. Обратная трансформация персистирующей и (или) латентной интегративной инфекции в репликативную ВКЭ-инфекцию с вирусемией и возобновлением клинической манифестации, обострением болезни может быть вызвана воздействием как внешних, так и внутренних факторов активации инфекционного процесса. Внешними активаторами инфекции клещевого энцефалита, как показано в эксперименте, являются некоторые иммунодепрессанты и антибиотики.

Механизмы процессов персистентной, латентной ВКЭ-инфекции пока не изучены.[3]

Клиническая картина

Острая инфекция

Инкубационный период при первичном  инфицировании ВКЭ составляет 8–23 дня (чаще 10–12 дней). Изредка наблюдаются  продромы: слабость, недомогание, головная боль, тошнота, нарушения сна. Отмечаются скоропреходящая слабость в конечностях, мышцах шеи, онемение кожи лица и шеи. Клинические проявления клещевого энцефалита многообразны, течение вариабельно. Болезнь часто начинается остро, с озноба и повышения температуры тела до 38–40°С. Лихорадка длится от 2 до 10 дней. Появляются общее недомогание, резкая головная боль, тошнота и рвота, разбитость, утомляемость, нарушения сна. В остром периоде отмечаются гиперемия кожи лица, шеи и груди, слизистой оболочки ротоглотки, инъекция склер и конъюнктив. Беспокоят боли во всем теле и конечностях. Характерны мышечные боли, особенно значительные в группах мышц, в которых в дальнейшем обычно возникают парезы и параличи. Иногда им предшествуют онемение, парестезии и другие неприятные ощущения. С момента начала болезни может возникать помрачнение сознания, оглушенность, усиление которых может достигать степени комы. Обычно характерна разной степени оглушенность (сопор). Тем не менее болезнь часто протекает в легких, стертых формах с коротким лихорадочным периодом.

В типичных случаях острый период клещевого энцефалита продолжается 6–8 дней, но иногда — от 3 до 14 дней. Нередко в месте присасывания клещей появляются разного размера эритемы. Однако, так называемая мигрирующая кольцевая эритема часто является клиническим маркером другой инфекции — клещевого боррелиоза или болезни Лайма, также переносимой клещами. У больных клещевым энцефалитом отмечается снижение секреторной функции желудка, антитоксической, поглотительно-экскреторной, углеводной, белокобразующей функций печени. Наблюдается лихорадочная альбуминурия. В периферической крови отмечается умеренный лейкоцитоз и увеличенная СОЭ.

С первых дней течение острого клещевого  энцефалита носит токсико-инфекционный характер. Симптоматика складывается из трех основных синдромов: общего инфекционного, менингеального и очагового поражения нервной системы. Несмотря на многообразие проявлений острого периода клещевого энцефалита, в каждом отдельном случае можно выделить ведущий синдром болезни. Исходя из этого, а также учитывая выраженность и стойкость неврологических симптомов, выделяют три основные клинические формы болезни: лихорадочную, менингеальную и очаговую менингоэнцефалитическую. Дополнительно могут диагностироваться менее распространенные полиомиелитическая и полирадикулоневротическая формы, утяжеление клинической картины заболевания, особенно очаговых форм болезни с появлением крайне тяжелых синдромов многоуровневого поражения ЦНС в виде энцефало-полиоэнцефаломиелитического и др.

Лихорадочная форма болезни характеризуется благоприятным течением с быстрым выздоровлением. Продолжительность лихорадки — 3–5 дней. Основными клиническими признаками ее являются токсико-инфекционные проявления: головная боль, слабость, тошнота при слабовыраженной неврологической симптоматике. Показатели ликвора — тканевой жидкости, которая омывает головной и спинной мозг в пределах гематоэнцефалического барьера, — без отклонения от нормы.

Менингеальная форма является наиболее часто выявляемым проявлением клещевого энцефалита. Больные жалуются на сильную головную боль, усиливающуюся при малейшем движении головы, головокружение, тошноту, однократную или многократную рвоту, боли в глазах, светобоязнь. Больные вялы и заторможены. Определяется ригидность мышц затылка, симптомы Кернига и Брудзинского. Менингеальные симптомы держатся на протяжении всего лихорадочного периода. Иногда они проявляются и при нормальной температуре. В ликворе определяется умеренное повышение содержания лимфоцитов, повышение концентрации белка. Внутричерепное давление повышено. Изменения в спинномозговой жидкости, возникшие в остром периоде болезни, могут сохраняться длительное время, даже в период выздоровления. Длительность лихорадки — 7–14 дней. Исход всегда благоприятный.

Менингоэнцефалитическая очаговая форма клещевого энцефалита протекает тяжело и дает частую летальность. Больные вялы, заторможены, сонливы, жалуются на сильную головную боль, тошноту и рвоту. Выражены ригидность мышц затылка и симптомы Кернига и Брудзинского. Нередко наблюдаются бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение с утратой ориентировки на месте и во времени. Могут быть эпилептиформные припадки. Судороги повторяются несколько раз в сутки, иногда развивается эпилептический статус. При менингоэнцефалитической форме характерно появление гемипарезов, подкорковых гиперкинезов, стволовых расстройств, а также очаговых поражений черепных нервов: III, IV, V и VI пар, несколько чаще VII, IX, X, XI и XII пар. Позднее может развиться кожевниковская эпилепсия, когда на фоне постоянного гиперкинеза развиваются общие эпилептические припадки с потерей сознания. При исследовании спинномозговой жидкости в остром периоде отмечается лимфоцитоз и повышенное содержание белка.

Таким образом, при тяжелой энцефалитной форме болезни ведущие очаговые симптомы поражения ЦНС выявляются на фоне общемозговых и токсико-инфекционных проявлений. После острого клещевого энцефалита очаговой формы период выздоровления длительный, до 2 лет. Развившиеся атрофические параличи мышц восстанавливаются частично.

Клинически особый вариант развития острой инфекции представляет клещевой энцефалит с двухволновым течением. Болезнь начинается остро ознобом, появлением головной боли, тошноты, рвоты, головокружения, болей в конечностях, нарушением сна, анорексией и наличием характерной двухволновой лихорадки. Первая лихорадочная волна продолжается 3–7 дней, характеризуется легким течением. Отмечаются слабовыраженные оболочечные симптомы без поражения черепно-мозговых нервов. Изменения в ликворе не определяются. На фоне интоксикации отмечаются вегетативные расстройства. В периферической крови — лейкопения и увеличенная СОЭ. За первой волной следует период апирексии, длящийся 7–14 дней. Вторая лихорадочная волна начинается так же остро, как и первая, температура тела поднимается до высоких значений. Больные вялы, заторможены, появляются тошнота, рвота, легкие менингеальные и очаговые симптомы поражения ЦНС. В периферической крови — лейкоцитоз, повышается содержание белка и сахара. Это качественно новая фаза болезни, и она всегда протекает тяжелее, чем первая, и длится дольше. В разные годы рецидивы лихорадочных состояний возникали на Дальнем востоке у 6–9% заболевших, в Западной Сибири — у 15–22%, в районах Урала — у 28–50%. Наиболее характерные клинические особенности этого варианта клещевого энцефалита — двухволновое течение менингоэнцефалита с вполне благоприятным исходом, без наслоения очаговых двигательных поражений. Множественные случаи легких заболеваний с выраженным менингеальным синдромом и легкими энцефалитическими поражениями были выявлены и изучены в Ленинградской области и Республике Удмуртия в 50–70-х годах прошлого века. С учетом характерных клинических особенностей заболевание было названо А.А. Смородинцевым двухволновым менингоэнцефалитом и выделено как самостоятельный клинико-нозогеографический вариант клещевого энцефалита.

А.П. Иерусалимский в своем руководстве  для врачей  клиническую классификацию острого периода клещевого энцефалита представляет в виде следующих семи форм: лихорадочная; менингеальная; менингоэнцефалитическая (очаговая или диффузная); полиоэнцефалитическая; полиоэнцефаломиелитическая; полиомиелитическая; двухволновое течение (с указанием формы второй волны). По мнению автора, по клиническим параметрам можно достаточно четко разделить лихорадочную форму и формы с поражением оболочек и вещества мозга. Эти последние уже менее четко можно разделить на менингеальную форму и очаговые формы. А вот все очаговые формы дифференцируются между собой очень трудно, в какой-то степени условно, по ведущему, наиболее функционально значимому синдрому.

У подавляющего большинства первично инфицированных возникают инаппарантная, субклиническая или стертая формы  клещевого энцефалита. На территории Приморского края у каждого четвертого укушенного клещом выявляется инфекция клещевого энцефалита без клинических проявлений в виде продолжительной антигенемии ВКЭ в лейкоцитах и в объеме периферической крови. Это основной путь «проэпидемичивания» и образования иммунитета у коренного местного населения эндемичных районов. Иногда вовремя не выявленные формы инфекции могут завершаться длительным вирусоносительством, которое может служить причиной редкого возникновения и развития так называемой первично-прогредиентной и, по-видимому, затем — первично-хронической инфекции клещевого энцефалита.

Выздоровление после перенесенного  острого клещевого энцефалита происходит в зависимости от формы проявления инфекции, ее тяжести. Изменения внутренних органов полностью исчезают в отдаленные сроки выздоровления.

Хроническая инфекция

Клещевой энцефалит относится  к группе острых циклических инфекций, наделенных выраженной способностью к  полному освобождению от возбудителя при выздоровлении, с преимущественным формированием пожизненного иммунитета у перенесших не только манифестную, но и бессимптомную форму инфекции. Однако, у некоторых больных формирование очагового синдрома выявляется в более поздние сроки болезни спустя недели или даже месяцы после снижения температуры до нормального уровня, в периоде реконвалесценции. В подобных случаях клещевой энцефалит приобретает прогредиентный характер. В спинномозговой жидкости продолжают удерживаться изменения воспалительного характера. При исследовании крови также отмечаются умеренное увеличение СОЭ, небольшой лейкоцитоз, обычно со сдвигом ее формулы в сторону абсолютного и относительного лимфоцитоза. У части больных прогредиентная инфекция, как и в случае длительного бессимптомного вирусоносительства, постепенно трансформируется в хронический клещевой энцефалит.