Источники получения лекарственных веществ

Введение

Несмотря  на достижения современной медицины, продолжаются поиски менее опасных  средств, разработка различных вариантов  многокомпонентных   лекарственных  форм, позволяющих значительно уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния.

Создание  новых лекарственных веществ включает 6 стадий:

1. Создание лекарственного вещества с помощью компьютерного моделирования.
2. Лабораторный синтез.
3. Биоскрининг и доклинические испытания.
4. Клинические испытания.
5. Промышленное производство.
6. Продажа.

В последнее  время компьютерное моделирование  все более уверенно входит в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ. Предварительно проведенный компьютерный скрининг экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных препаратов.

Следственно в виду того, что потребности  в лекарственных препаратах возрастают с каждым днем, а конкуренция между  производителями становится все  жестче, фарм организации стараются затрачивать большее количество средств на разработку новых методик получения лекарственных препаратов и поиск новых источников лекарственных веществ .

Целью моей работы является изучение основных методов и источников получения лекарственных веществ.

 

 

 

Задачами  данной курсовой работы является:

1. Изучение современных медико-биологических  требований к лекарственным веществам (эффективность и безопасность) ;
2. Разработка  методов исследования, стандартизации и оценки качества лекарственных средств;
3. Изучение источников  и методов получения лекарственных веществ;
4. Изучение   выделения лекарственных веществ из природного сырья;
5. Изучение лекарственных вещества, полученных путем синтеза;
6. Изучение биологического синтеза, ферментации как метода получения природных лекарственных веществ (антибиотики, аминокислоты, превращения в стероидных соединениях), микробиологического метода и  генной  инженерии  как нового направление в получении органических кислот, витаминов, нуклеотидов, полипептидов, тонкого органического синтеза и перспективы его развития;
7. Определение наиболее важной группы  природных веществ, получаемые путем полного  органического синтеза (кофеин, атропин,  папаверин, адреналин, левомицетин и др.);
8. Рассмотреть взаимосвязь источников и методов получения с проблемами  исследования  лекарственных веществ (содержание исходных, промежуточных и сопутствующих продуктов,  формирование показателей качества).

 

 

 

 

Глава 1.

Источники получения  лекарственных веществ.

Для получения неорганических ЛС используется минеральное сырье (природные источники). Например, для приготовления ЛС натрия хлорида (Natrii chloridum) NaCl используются природные растворы — воды озер и морей; калия хлорида (Kalii chloridum) КС1 — минералы: сильвинит КС1 • NaCl, карналлит КС1 • MgCl2- 6Н20; кальция хлорида (Calcii chloridum) СаС12 — мел или мрамор СаС03; кислоты борной (Acidum boricum) Н3В03 — сассолин или бура Na2B407.

Синтетические органические ЛС получают из продуктов переработки  каменного угля, нефти, дерева, горючих  сланцев. Выделенные при этом индивидуальные органические соединения являются реагентами в органическом синтезе лекарственных  веществ. Так осуществлен полный химический синтез антибиотика левомицетина- и алкалоида кофеина.

Источником получения  органических лекарственных веществ  является растительное лекарственное  сырье. Из него получают алкалоиды, терпены, гликозиды, витамины, эфирные и жирные масла, белки, углеводы. Растительное сырье  используют также для получения  галеновых препаратов.

Гормональные препараты  готовят из сырья животного происхождения (органы и ткани животных). Для  получения антибиотиков используют различные микроорганизмы. Известны полусинтетические антибиотики, которые  являются синтетическими производными антибиотиков, выделенных из микроорганизмов (например, пенициллины и цефалоспорины). Полусинтетический способ применяется для получения и других групп ЛС: алкалоидов, витаминов, гормонов, анаболических стероидных препаратов.

В середине XIX в., в эпоху  бурного развития органической химии, кроме лекарств из растительного, животного  и минерального сырья начали применять  синтетические ЛС. В начале XX в. появились первые антимикробные сыворотки, профилактические вакцины и антидоты. В XX в. было создано большое число новых синтетических ЛС — противоопухолевых, гипотензивных, сердечно-сосудистых, антибиотиков, сульфаниламидных препаратов, психотропных, противодиабетических и др. Номенклатура ЛС растет с каждым годом. Так, в Государственный регистр ЛС России «Энциклопедия лекарств» 2004 г. включено несколько тысяч различных лекарственных форм.

Источником получения  неорганических  лекарственных веществ  является минеральное сырье, причем используют либо сами минералы, либо отдельные  элементы.

Для получения синтетических  органических JIB применяют продукты сухой перегонки каменного угля, дерева, горючих сланцев, а также  различные фракции нефти. Переработкой этих видов сырья занимается коксохимическая, лесохимическая и нефтеперерабатывающая  промышленность. Продукты переработки  широко используются в самых различных  отраслях народного хозяйства, в  том числе в медицинской промышленности.

Каменноугольная смола представляет собой сложную смесь, которая  включает более 480 различных ароматических  и гетероциклических соединений. С помощью ректификационных колонок  каменноугольную смолу подвергают разделению на фракции. Затем каждую фракцию перегоняют в более узком  температурном интервале, выделяя  индивидуальные вещества. Для их очистки  используют адсорбцию, обработку серной кислотой (сульфирование), щелочами (выделение  фенолятов) и т.д. Выделенные индивидуальные вещества служат исходными продуктами для основного и тонкого органического  синтеза различных соединений, в  том числе JIB.

Аналогично перерабатывают древесину, которая при сухой  перегонке образует древесный уголь  и две фракции жидкостей (древесную  смолу). Одна из них содержит метиловый спирт, ацетон и уксусную кислоту, а другая (древесный деготь) — фенолы, фенолокислоты, жирные кислоты, углеводы и некоторые другие органические вещества. Древесина является также источником получения фурфурола, крезола, эфиров пирокатехина и пирогаллола.

Используют в качестве исходных веществ для синтеза JIB продукты переработки нефти, которая представляет собой смесь около 1000 соединений — главным образом углеводородов различных классов, а также сернистых и азотистых соединений (производные пиррола, пиридина, хинолина, индола, карбазола). В медицине и фармации применяют смеси жидких и твердых предельных углеводородов и азотистые соединения, получаемые при перегонке нефти.

Более 40% ЛС, используемых в медицине, имеют растительное происхождение. Как правило, их отличают малая токсичность и отсутствие побочных эффектов при длительном применении. В настоящее время, по данным ВОЗ, в 73 странах мира для лечебных целей применяют около 10 000 видов лекарственных растений, но в официальные издания 38 стран входит только около 2000 видов. Экспертами ВОЗ составлен «Перечень наиболее широко используемых во всем мире видов лекарственных растений», в который вошли 235 наименований. В нашей стране применяют примерно 170 видов растений и получают из них более 100 ЛВ.

Растительное сырье —  листья, цветки, корки, семена, плоды, корни  растений — само по себе может представлять лекарственные средства. В растениях обнаружено более 12 000 химических соединений различных классов. Из JIPC выделяют эфирные и жирные масла, смолы, белки, углеводы, которые либо прямо используют как ЛС, либо в качестве исходного сырья для их получения. ЛРС является источником получения природных БАВ: алкалоидов, терпенов, гликозидов, витаминов. Выделенные в виде индивидуальных соединений, они представляют собой ЛВ. Путем экстракции из растительного сырья получают также галеновые препараты.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 2.

Основные направления  создания новых лекарственных веществ

Научные принципы создания ЛС стали формироваться в начале XX в. До этого их обнаруживали случайно или, используя опыт народной медицины, среди растений. Случайно было обнаружено наркотизирующее действие хлороформа, этанола, закиси азота, снотворное действие барбитуратов, сосудорасширяющий эффект нитратов и т.д. Но уже в конце XIX в. ряд ЛВ был создан в результате эмпирического поиска. Исследуя жаропонижающую активность производных анилина, получили ацетанилид и фенацетин, из фенола и салициловой кислоты был получен сложный эфир — фенилсалицилат, проявляющий после гидролиза в кишечнике антисептическое и противовоспалительное действие более «мягкое», чем исходные компоненты и т.д.

Несмотря на то что в последующие годы все шире стали применять научные подходы создания ЛВ, эмпирический поиск своего значения полностью не потерял. И сейчас продолжают им пользоваться, подвергая скринингу как вновь синтезированные органические соединения, так и продукты природного происхождения, выделенные из растений, грибов, животного сырья. Исходя из рассмотренных предпосылок создания новых Л. В., можно выделить следующие основные направления в решении этой проблемы.

Выделение и изучение биологически активных веществ (алкалоидов, гормонов, терпенов, гликозидов, сапонинов, кума- ринов). Это один из важнейших принципов получения ЛВ, имеющий уже вековую историю. Так были получены кокаин, морфин, хинин, пилокарпин, платифиллин и др.

Химическая модификация  структуры известных синтетических и природных ЛВ. Сущность ее заключается в изменении химического строения известного ЛВ с целью получения нового, более активного. Примером может служить модификация структуры природных пенициллинов или цефалоспоринов с целью получения более активных синтетических аналогов. Используется также прием получения структурных аналогов с новой направленностью фармакологического действия. Например, в результате исследования побочного диуретического действия у сульфаниламидов создан целый ряд диуретических средств, производных сульфонилмочевины.

Воспроизведение биогенных  физиологически активных веществ. Получение  витаминов, гормонов, ферментов, аминокислот  из растительного и животного  сырья сопряжено с рядом трудностей. Основной из них является малое их содержание и сложность выделения. Поэтому более эффективной является разработка способов синтеза этих веществ  химическим, микробиологическим, генноинженерным путем. Так получают рибофлавин, кислоту никотиновую, ряд гормональных препаратов и др.

Введение фармакофора известного ЛВ в молекулу нового органического соединения. Фармакофором называют фрагмент молекулы, обусловливающий фармакологическую активность ЛВ. Так, например, получение многочисленных противоопухолевых ЛВ было осуществлено путем введения в молекулу дихлорэтиламинового фрагмента.

Принцип молекулярного моделирования, сущность которого состоит в предварительном  установлении стереохимических особенностей молекулы ЛВ и биорецептора. Например, измерение с помощью рентгеноструктурного анализа расстояний между атомами или зарядами у стероидных соединений и синтез на этой основе аналогов с заданными на молекулярном уровне параметрами. На основе этого принципа созданы синтетические аналоги эстрогенных гормонов, не имеющие стероидной структуры.

Создание ЛВ на основе естественных метаболитов используется в различных  направлениях. Способность возмещать  необходимое физиологически активное вещество при недостатке его поступления  или образования в организме открывает большие возможности заместительной терапии. Вместе с тем полученное на основе естественного метаболита Л В может оказывать при наличии определенного патологического состояния выраженный фармакологический эффект. Он возникает за счет активации или корреляции биохимических процессов и физиологических реакций и направлен на ликвидацию патологических сдвигов. Это позволило создать на основе метаболитов ЛВ — антидепрессанты, антиконвульсанты, антиаритмики, анальгетики, иммуномодуляторы, ноотропы и др. Особенно важно, что эти Л В отличаются безопасностью и быстрым проявлением указанной активности (в течение нескольких минут).

Использование антиметаболитов  основано на создании синтетического ЛВ, сходного по химической структуре  с метаболитом. При применении такого антиметаболита происходит процесс  подмены метаболита в естественных биологических реакциях. Возникает  нарушение (торможение) функции ферментных систем имитаторами метаболита. Этот принцип лежит в основе действия сульфаниламидных, многих противоопухолевых  и противовирусных средств. Как  правило, антиметаболиты не вызывают побочных эффектов благодаря сходству химической структуры с биогенными веществами.

Использование комбинаторной  химии, сущность которой состоит  в совмещении химических и биологических  методов. Создана эта методология  в 1990-х гг. и основана на параллельном синтезе и биологических испытаниях большого числа новых соединений в очень малых количествах. На твердых подложках в миниатюрных  реакционных ячейках получают до нескольких тысяч соединений в день и тут же тестируют их в виде смесей или после выделения индивидуальных веществ. В совокупности с автоматизацией параллельного синтеза целых  семейств веществ значительно сокращаются  затраты реа- ге.-ггов при очень большом росте производительности.