Источники получения лекарственных веществ

В последние десятилетия  исследования в области органического  синтеза направлены на воспроизведение  природных соединений и их аналогов, а также создание теории и надежных методов органического синтеза. В результате были синтезированы  сложнейшие по химической структуре  природные соединения (алкалоиды, гормоны, витамины, гликозиды, ферменты) и их синтетические аналоги. Синтез органического  соединения с заранее заданной структурой осуществляют из относительно простых  и доступных соединений, выпускаемых  химической промышленностью. Из них  формируется будущая молекула.

Получение органического ЛВ — сложный процесс, нередко состоящий из 10-20 стадий и более. Он включает множество технологических операций, основанных на химических, физических и физико-химических методах. Выход готовой продукции зависит от сложности технологии и других факторов. Он колеблется в очень широких пределах (от 1-2 до 50-80%).

Химические реакции, используемые для синтеза органических Л В, можно классифицировать на три основные группы: реакции замещения, реакции превращения заместителей и реакции окисления — восстановления.

Реакции замещения. Эти реакции  основаны на замещении атомов водорода в алифатической цепи, ароматическом, гетероциклическом ядре или в  функциональной группе различными заместителями. Реакции замещения используют для  того, чтобы придать синтезируемому веществу какие-либо новые свойства или получить промежуточный продукт  со свойствами, необходимыми для его  дальнейшего превращения в ЛВ.

Реакции превращения заместителей. Эта группа реакций основана на химических превращениях заместителей, имеющихся  в молекуле промежуточного продукта, чтобы придать ему новые свойства или изменить его реакционную  способность.

Реакции окисления — восстановления. Восстановление и окисление —  единый процесс, в результате которого одна группа атомов восстанавливается, приобретая при этом электроны, а  другая группа атомов окисляется. В  окислительно-восстановительных реакциях происходит изменение не только степени  окисления, но и состава молекулы.

Различают основной органический синтез и тонкий органический синтез.

Основной органический синтез — промышленное многотоннажное производство органических соединений, осуществляемое из продуктов переработки угля, нефти, природного газа. Основной синтез отличается от тонкого органического синтеза сравнительной малостадийностью. Он осуществляется на крупных производственных комплексах, мировое производство продуктов достигает 180 млн тонн/год. Продукты основного органического синтеза используются в различных отраслях химической промышленности, в т.ч. химико-фармацевтической. Некоторые из них применяют в качестве ЛВ, но главным образом это исходные продукты синтеза органических ЛВ. И в том, и в другом случаях необходима тщательная дополнительная очистка продуктов основного синтеза от различных примесей. Требования к качеству Л В отражены в соответствующей нормативной документации.

Тонкий органический синтез отличается от основного тем, что  его продукция представляет собой  результат малотоннажного производства органических веществ сложного строения. Осуществляется тонкий органический синтез из продуктов основного органического синтеза. Для него характерны многостадийность, высокие энерго- и трудозатраты, сложное оборудование, использование гибких блочно-модульных систем, автоматических систем управления, привлечение методов биотехнологии, лазерной химии и др. Большое число стадий приводит к образованию не только промежуточных, но и различных побочных продуктов синтеза, а следовательно, требует постадийного контроля качества и дополнительной очистки от примесей и отходов производства.

Поскольку современные ЛВ отличаются сложным химическим строением, тонкий органический синтез — единственный путь синтетического получения субстанций из числа алкалоидов, гормонов, антибиотиков, их аналогов, а также других органических Л В.

Для получения ЛВ используются различные синтетические методы. Более простые по химическому  строению органические соединения, имеющие  алифатическую, ароматическую, гетероциклическую  структуру, получают с помощью полного  органического синтеза. Его применяют  и для получения ряда природных  БАВ: алкалоидов (атропин, кофеин), витаминов (кислота никотиновая), антибиотиков (левомицетин) и др. Исходными продуктами синтеза служат главным образом продукты сухой перегонки каменного угля.

Широкое применение в медицинской  промышленности нашел частичный  синтез (полусинтез) на основе природных веществ, имеющих сходную с ЛВ химическую структуру. Так получают многие Л В, являющиеся синтетическими аналогами алкалоидов, витаминов, продуктами гидролиза гликозидов, полусинтетические антибиотики, а также аналоги ан- дрогенных, гестагенных, эстрогенных гормонов, анаболические стероидные препараты и др.

Синтез лекарственных  веществ — важнейшая составная  часть фармацевтической химии. Вместе с тем фармацевтический синтез —  составная часть органической химии. Развитие исследований в области  фармацевтического синтеза (первый этап) берет свое начало с работ  Д.Л. Романовского, И.И. Мечникова и  П. Эрлиха после открытия и становления  принципов химиотерапии. Затем в 30-х гг. последовала эра создания сульфаниламидов (Г Домагк, О.Ю. Магидсон, М.В. Рубцов и др.), а в 40-х гг. — эра антибиотиков (Э. Чейн, Э. Ваксман, А. Флеминг и др.).

Второй этап развития фармацевтического  синтеза связан с установлением  химической структуры и получением синтетическим путем витаминов, кортикостероидов, анаболических, противотуберкулезных, противоопухолевых, холинолитических, анестезирующих и других средств (Р. Вудворд, С.А. Гиллер, М.Н. Щукина, H.A. Преображенский, И.Я. Постовский и др.).

Третьим этапом явилось создание простагландинов и нейрогормонов. После классических исследований лауреатов Нобелевской премии Р. Елоу, Р. Гиллемена, А. Шеллы была установлена структура нейрогормонов и синтезированы различные пептиды (Г.И. Чиппенс).

Благодаря успехам современной  органической химии удалось осуществить  полный синтез многих природных соединений, в том числе таких сложных, как витамин Bij. Некоторые из таких природных БАВ синтезируют в промышленных масштабах. Однако сложность технологических процессов, многостадийность синтеза сдерживают расширение указанного пути получения ряда ценных ЛВ. Это вызывает необходимость разработки направленного органического синтеза, поиска рациональных синтетических схем.

Вторая половина XX в. характеризуется  бурным ростом числа работ по синтезу  ЛВ и созданием новых синтетических  аналогов антибиотиков, стероидных гормонов, ЛВ для лечения нервной и сердечно-сосудистой систем. Были синтезированы и исследованы тысячи БАВ, десятки из них пополнили арсенал ЛВ.

Создание нового, оригинального  ЛВ — чрезвычайно сложный и  длительный процесс. Из нескольких тысяч синтезированных веществ отбирается лишь около 500 для тестирования на органопрепаратах, из которых до 250 изучаются на животных, 5 допускаются к клиническим испытаниям и только один становится полноценным лекарственным веществом. На его создание уходит от 8 лет (60-е гг.) до 15 лет (90-е гг.). Соответственно растут затраты на разработку ЛС, которые в 90-е гг. XX в. достигли 300-500 млн долл. США.

 Разработка новых методов  синтеза Л В, необходимость  их тщательной очистки тесно  взаимосвязаны с проблемами исследования  качества. Большие перспективы в  решении этих проблем создает  использование комплекса современных  физико-химических методов. Применявшиеся  ранее химические методы давали  лишь ориентировочное представление  о наличии тех или иных примесей  в ЛВ. Различные хроматографические методы и их сочетание с абсорбционными и другими современными физико-химическими методами позволяют не только идентифицировать, но и количественно определить содержание малых количеств (десятых долей процента) примесей исходных и промежуточных продуктов тонкого органического синтеза. Отраженное в нормативной документации (ФС, ФСП) допустимое содержание примесей устанавливают при проведении доклинических испытаний. Фармакопейный анализ должен подтверждать требования НД к качеству лекарственного средства. От степени чистоты ЛВ во многом зависит терапевтический эффект и наличие побочных явлений.

К вновь создаваемым синтетическим ЛВ предъявляются разносторонние жесткие требования. Как и ЛВ, полученные иными путями, они прежде всего должны обладать более высокой активностью, избирательностью, продолжительностью фармакологического действия по сравнению с уже имеющимися аналогами. Они не должны иметь нежелательных побочных эффектов и токсичности, быть достаточно стабильными при хранении и не содержать недопустимых примесей иных веществ. Эти ЛВ должны иметь достаточно низкую себестоимость и приносить прибыль на фармацевтическом рынке. Только при соблюдении всех указанных требований новое ЛВ будет пользоваться достаточным спросом.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список  литературы.

1. Иванов И.И., Николаев А.А., Чурилин И.В./ Фармацевтическая химия// Изв.АН Россия.Сер."Э".- 2004.-№ 2-С.71-77.[текст]
2. Глущенко Н.Н., Плетенева Т.В., Попов В.А./ Фармацевтическая химия // «Академкнига»-2004 C.349-360 [текст]
3. Минина С.А. / Гриф УМО по медицинскому образованию Химия и технология фитопрепаратов.// ГЭОТАР-Медиа 2009 C.240-243 [текст]
4. Тюкавкина Н. А., Бауков Ю. И. / Биоорганическая химия // Под ред. С. И. Авдюшина, Ф. И. Дликмана 2009 C.340-500 [текст]
5. Роговин З.А. / Химия целлюлозы.// «Академкнига» 2009 C.345-347 [текст]

 

6. Лужников Е.А./ Клиническая токсикология // Вест.МГУ.Сер.5.-2007.-Том 3; [текст]
7. Крамаренко В.Ф. /Токсикологическая химия//И.И.Сидоров,В.А.Сухов и др.-М.,С.155-166. 2006 [текст]

 

8. Вергейчик Т.Х. Токсикология . 2009 ГЭОТАР-Медиа [текст]

 

9.  Тихонов И.В. и д/Биотехнология.// Под ред.Е.С.Воронина CПб.: ГИОРД, 2005. C. 456-467 [текст]

 

10.  Масленникова И.С. / Теоретические основы прогрессивных технологий. Физики. Химии. Биотехнологии // Изд.2-е, перераб. и доп. - СПб.: СПбГИЭУ,2008.C.340-345 [текст]

 

11. Николаев А.Н., Большаков Н.Ю. /Основы микробиологии и биотехнологии: Лабораторный практикум//Киев; Наук.думка 2001 C. 270 [текст]

 

12. Непомнящий А.Л. /Химия // А.Л. Непомнящий. Режим доступа: [http: //lhttp://farmchem.ru [.ru 17.05.2000].