Клиническая фармакология

Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека. Развитие клинической фармакологии началось с 60-х годов, когда во многих странах резко повысились требования к испытанию новых фармакологических средств. Появилась необходимость разработки принципов и методов всестороннего изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях.

Ее задачи:

1) испытания новых фармакологических средств;

2) разработка методов наиболее эффективного и безопасного применения лекарственных препаратов;

3) клинические исследования и переоценка старых препаратов;

4) информационное обеспечение и консультативная помощь медицинским работникам.

Решает вопросы, такие  как:

1) выбор лекарственного препарата для лечения конкретного больного;

2) определение наиболее рациональных лекарственных форм и режима их применения;

3) определение пути введения лекарственного вещества;

4) наблюдение за действием лекарственного средства;

5) предупреждение и устранение побочных реакций лекарственного вещества.

Клиническая фармакология тесно связана с различными областями медицины и биологии.

Основные  разделы клинической  фармакологии:

1)фармакокинетика

2)фармакодинамика

3)фармакогенетика

4)фармаэкономика

5)фармакоэпидемиология

Фармакотерапия  – наука об использовании лекарственных веществ с лечебной целью. Выделяют следующие виды фармакотерапии: этиотропную, патогенетическую, симптоматическую, заместительную и профилактическую.

Этиотропная терапия направлена на устранение причины (этиологии) заболевания.

Патогенетическая  направляет действие лекарств на устранение или подавление механизмов развития болезни.

Симптоматическая  терапия устраняет или уменьшает отдельные симптомы заболевания.

Заместительная  терапия применяется при недостаточности в организме больного биологически активных веществ – гормонов, ферментов и др.

Профилактическая  терапия проводится для предупреждения заболеваний.

Цель фармакотерапии во многом определяется природой заболевания. При острых и неотложных состояниях фармакотерапию применяют для радикального излечения больного или купирования сопутствующих симптомов. В этом случае фармакотерапия может быть базовой (антибактериальная терапия при гнойной или паразитарной инфекции) или вспомогательной (жаропонижающие средства при острых воспалительных заболеваниях). При хронических заболеваниях основной целью фармакотерапии является борьба с проявлениями болезни (например, длительная гипотензивная терапия) или компенсация недостатка жизненно важных веществ (перманентный прием гормонов щитовидной железы). В этих случаях режим лечения может варьироваться в зависимости от формы, тяжести заболевания, возраста и пола пациента, а также других особенностей конкретной клинической ситуации. Нередко фармакотерапию назначают с целью профилактики развития острого или обострения хронического заболевания (противомалярийные средства, спазмолитики).

Клиническое исследование — научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.

Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок.

Фармакокинетика

Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ. Фармакокинетика является относительно новой наукой. Ее развитие стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения содержания лекарственных веществ в биологических средах — газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. Фармакокинетические исследования проводятся специалистами в области аналитической химии, провизорами, фармацевтами, биологами, но результаты могут быть очень полезны для врача. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяют дозы, оптимальный путь введения, режим применения препарата и продолжительность лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средств в биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение.

Знание основных принципов фармакокинетики, умение ими пользоваться на практике приобретают особое значение в случаях, когда неясны причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным лекарственного препарата, при лечении больных, страдающих заболеваниями печени и почек, при одновременном применении нескольких лекарственных средств и др.

Фармакокинетические исследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных  форм, а также при экспериментальных  и клинических испытаниях лекарственных  средств.

Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров.

Константы скорости элиминации (Кel), абсорбции (Ка) и экскреции (Кex) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.

Период  полувыведения (Т1/2) — время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т1/2= 0,693/Кel). Период полуабсорбции (Т1/2,a) — время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в кровь, пропорционален константе скорости абсорбции (Т1/2,a=0,693/Ка).

Распределение препарата  в организме характеризуют период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрации, объем распределения. Период полураспределения (Т1/2,a) — время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями. Кажущаяся начальная концентрация (С0) — концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям.

Равновесная концентрация (Сss) — концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Сssmax) и минимальную (Сssmin) равновесные концентрации. Объем распределения препарата (Vd) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. Vd (Vd= D/C0) — условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (С0).

Биодоступность (F) — часть дозы Л С (в %), достигшая системного кровотока после вне-сосудистого введения (в этом случае не всё количество препарата достигает системного кровотока).

• Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений площади под кинетической кривой (area under curve, AUC) при вне-сосудистом и внутривенном введениях препарата.

- В рамках однокамерной  модели при внутривенном введении площадь под кинетической кривой определяется отношением начальной концентрации в крови (Со) к константе элиминации (кеl)

AUC = C0/kel

- AUC прямо пропорциональна  однократной дозе ЛС, введённой  внутривенно (в/в), и обратно пропорциональна  общему клиренсу препарата. Она связана с величиной объёма распределения:

Vd=D/kel·AUC,

где Vd — объём  распределения, кеl — константа элиминации, D — доза, AUC — площадь под кинетической кривой.

• Биоэквивалентность (относительная биодоступность) — соотношение количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная t форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэкви-- валентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.

Константа скорости элиминации (кеl) — процент снижения концентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени). Элиминация складывается из процессов биотрансформации и экскреции. Константа скорости элиминации характеризует элиминацию в рамках однокамерной модели при линейном характере процесса выведения. Период полувыведения (Т1/2) — время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминации. В рамках линейной модели Т1/2 рассчитывают по формуле:

Т1/2 =0,693/Kel

• Практически за один Т¹/₂ из организма выводится 50% ЛС, за два периода — 75%, за 3 периода — приблизительно 90% и т.д.

• Зависимость между  Т1/2 и кеl важна для подбора  режима дозирования и особенно для  определения интервала между  дозами.

Клиренс (CI) — объём плазмы или крови, полностью освобождающийся от ЛС в единицу времени. Этот показатель количественно характеризует выведение препарата и выражается в мл/мин или л/ч. В рамках линейной модели клиренс рассчитывают по формуле:

Cl=Vd·Kel=D/AUC

где Сl — клиренс, Vd — объём распределения, Ке1 — константа скорости элиминации, D - доза, AUC — площадь под кинетической кривой.

• Общий клиренс  представляет собой сумму почечного  и печёночного клиренсов (так  как эти органы служат основными  путями выведения ЛС). (Другие пути выведения или внепечёночный метаболизм при расчёте общего клиренса обычно не учитывают.)

- Печёночный клиренс  характеризует биотрансформацию  ЛС в печени (метаболический клиренс)  и выведение с жёлчью (жёлчный  клиренс).

- Почечный клиренс  отражает выведение препарата с мочой. На пример, почечный клиренс циметидина приблизительно составляет 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин, жёлчный — 10 мл/мин, поэтому общий клиренс равен 810 мл/мин.

К основным фармакокинетическим  процессам относят всасывание, метаболизм (биотрансформацию), распределение и выведение ЛС.

Выбор пути введения лекарств:

Выбор пути введения лекарств зависит от способности  растворяться в воде или липидах, их действующего вещества, локализации  патологического процесса и степени  тяжести заболевания. По классификации академика АМН СССР В.М. Карасика все пути введения лекарственных средств можно разделить на 2 вида:

а) без нарушения целостности кожных покровов - через рот (внутрь), через прямую кишку, ингаляционно, интраназально, трансдермально и т.п.;

б) с нарушением целостности кожных покровов - подкожно, внутримышечно, внутривенно, в полости плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, в желудочки мозга и т.п. 
 

Лекарственные препараты могут  преодолевать тканевые барьеры с помощью  следующих механизмов:

1. 1. Пассивная диффузия через "водные поры" по градиенту концентрации между эндотелиальными клетками капилляров только для солюбилизированных молекул, имеющих массу не более 30 000 дальтон. Между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и т.п. промежутки меньше, и через них могут фильтроваться молекулы с массой не более 150 дальтон (например, ионы).

2. Пассивная диффузия через мембраны клеток по градиенту концентрации для липидорастворимых веществ. Это – наиболее важный механизм, так как для большинства лекарств характерна значительно большая растворимость в липидах, чем в воде.

Липидорастворимость препарата зависит от величины заряда его молекулы. Чем больше заряд, тем  хуже вещество растворяется в жирах, и наоборот. Степень ионизации ксенобиотика зависит от рН среды, в которой он находится. Если препарат является слабой кислотой, то в кислой среде он будет находиться главным образом в неионизированном виде и лучше проникать через биологические мембраны, поэтому его надо назначать внутрь после еды, когда содержимое желудка максимально кислое.