Клиническая фармакология

По мере старения человека функциональные возможности почек уменьшаются. При выделении лекарств почка 85-летнего человека работает приблизительно в половину мощности по сравнению с почкой 35-летнего. Множество болезней, особенно высокое артериальное давление, сахарный диабет и хронические почечные инфекции, а также воздействие больших количеств токсических веществ, могут ухудшать способность почек выводить лекарства.

Если работа почек  нарушена, врач скорректирует дозу лекарства, выведение которого осуществляется прежде всего через эти органы, учитывая естественный процесс снижения функции почек с возрастом. Однако более точный способ рассчитать нужную дозу состоит в том, чтобы оценить функции почек с помощью специального анализа крови (измерение количества креатинина в ее сыворотке), иногда в сочетании с анализом мочи (измерение количества креатинина в моче, собранной за 12–24 часа).

Некоторые лекарства  удаляются из организма с желчью благодаря работе печени. Они поступают  в желудочно-кишечный тракт и либо выводятся с калом, либо повторно всасываются из кишечника и поступают в кровоток, либо разрушаются. Существуют препараты, которые в небольшом количестве выводятся со слюной, потом, грудным молоком и даже выдыхаемым воздухом. Для человека, страдающего болезнью печени, необходимо скорректировать дозу лекарственного средства, выделяемого в основном через этот орган. Но простых способов оценить функцию печени, связанную с метаболизмом лекарств, подобно тем, что используют для оценки функции почек, не существует.

Фармакодинамика

 Включает понятия о фармакологических эффектах, локализации действия и механизмах действия лекарственных веществ (т.е. представление о том, как, где и каким образом лекарственные вещества действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия лекарственных веществ.. 
Фармакологические эффекты изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологическим эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными — благодаря этим эффектам лекарственное вещество используют в медицинской практике (основные эффекты), а другие эффекты, вызываемые лекарственным веществом, не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты). 
Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме — т.е. локализация действия. Некоторые вещества преимущественно действуют на определенные структуры мозга (противопаркинсонические средства, антипсихотические средства), известны вещества, которые в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды). 
Благодаря современным мртодическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень). 
Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента), или блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалозависимых кальциевых каналов), или уменьшая выделение медиатора норадреналина из окончаний симпатических волокон (симпатолитики). Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.

Механизмы действия лекарств.

Для воспроизведения фармакологического эффекта лекарственное вещество должно взаимодействовать с молекулами клеток организма. Связь лекарственных средств с биологическим субстратом-лигандом может осуществиться с помощью химического, физического, физико-химического взаимодействия.

Специальные клеточные  структуры, обеспечивающие взаимодействие между лекарственным веществом  и организмом, называются рецепторами.

Рецепторы представляют функционально активные макромолекулы  или их фрагменты (в основном белковые молекулы — липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины), которые являются мишенями для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов, других биологически активных веществ). Рецепторы, которые взаимодействуют с определенными лекарственными средствами, называют специфическими.

Рецепторы могут  находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы), внутри клетки — в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы). Известны 4 вида рецепторов, 3 из которых  являются мембранными:

• рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;
• рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами;
• рецепторы, взаимодействующие с G-белками;
• рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

При взаимодействии лекарственных соединений с рецептором возникают многочисленные эффекты, при этом происходят биохимические и физиологические изменения во многих органах и системах, которые можно представить в виде типичных механизмов взаимодействия лекарств и рецепторов.

Взаимодействие между  веществом и рецептором осуществляется за счет образования межмолекулярных связей разного типа: водородных, ван-дер-ваальсовых, ионных, реже — ковалентных, которые являются особенно крепкими. Лекарственные средства, связанные по такому типу, проявляют необратимое действие. Примером может служить ацетилсалициловая кислота, которая необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, что обусловливает ее высокую эффективность как антиагрегантного средства, но одновременно она становится более опасной относительно развития желудочных кровотечений. Другие виды межмолекулярных связей через определенное время распадаются, что обусловливает обратимое действие большинства лекарственных средств.

Лекарственный препарат, имея структуру, близкую к метаболиту (медиатору), взаимодействуя с рецептором, вызывает его возбуждение (имитируя действие медиатора). Препарат называют агонистом. Способность лекарственного средства связываться с определенными рецепторами обусловлена их структурой и обозначается термином "аффинитет". Количественной метой аффинитета является константа диссоциации (К0).

Лекарственный препарат, подобный по структуре метаболиту, но препятствующий ему связаться  с рецептором, называют антагонистом. Если лекарство-антагонист связывается  с теми же рецепторами, что и эндогенные лиганды, они называются конкурентными  антагонистами, если с другими местами макромолекул, которые связаны с рецептором функционально, — неконкурентными антагонистами. Лекарства (воздействуя на рецепторы) могут сочетать свойства агонистов и антагонистов. В этом случае их называют агонистами-антагонистами, или синергоантагонистами. Примером может служить наркотический аналгетик пентазоиин, который выступает δ-агонистом и κ-опиоидных рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Если вещество влияет только на определенный подтип рецептора, оно проявляет селективное действие. В частности, антигипертензивное средство празозин избирательно блокирует α1-адренорецепторы, в отличие от α1 и α2-адреноблокатора фентоламина.

При взаимодействии с аллостерическим центром рецептора  лекарственные средства вызывают конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе активности к метаболитам организма — модулирующий эффект (транквилизаторы, производные бензодиазепинов). Эффект препарата может реализоваться за счет освобождения метаболитов от связей с белком или другими субстратами.

Некоторые лекарственные  средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, галантамин и прозерин снижают активность холинэсгеразы, разрушающей ацетилхолин, и вызывают эффекты, характерные  для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зискорин, повышая активность глюкоронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови. Лекарственные средства могут тормозить активность редуктазы фолиевой кислоты, киназ, ангиотензин-конвертирующего фермента, плазмина, каликриина, синтетазу оксида азота и др. и этим изменять зависимые от них биохимические процессы.

Ряд лекарственных веществ проявляет физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза, местноанестезирующие. Ряд препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) широко применяются для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (нифедипин, амлодипин) и сердечных аритмий (дилтиазем, верапамил).

Блокаторы потенциалзависимых К+-каналов — амиодарон, орнид, соталол  оказывают эффективное противоаритмическое  действие. Производные сульфанилмочевины  — глибенкламид (маннинил), глимепиридсамарил блокируют АТФ-зависимые К+-каналы, в связи с чем стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и используются для лечения сахарного диабета.

Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать  с небольшими молекулами или ионами внутри клеток и оказывать прямое химическое взаимодействие. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца и других тяжелых металлов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами. Физико-химическое взаимодействие наблюдается между гепарином и его антагонистом протаминсульфатом, в основе которого лежит разница зарядов их молекул (отрицательного — у гепарина и положительного — у протаминульфата).

Некоторые лекарственные  средства способны включаться в метаболические процессы в организме вследствие близости их строения к структуре  естественных метаболитов. Такое действие оказывают сульфаниламидные препараты, которые являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты. На этом основан механизм действия некоторых средств, которые используются для лечения онкологических заболеваний (метотрексата, меркаптопурина, которые, соответственно, есть антагонистами фолиевой кислоты и пурина). В основе механизма действия лекарств могут лежать неспецифичные изменения, обусловленные их физическими или химическими свойствами. В частности, мочегонное действие маннита обусловлено его способностью повышать осмотическое давление в почечных канальцах.

Терапевтический диапазон - разница между терапевтической и токсической сывороточными концентрациями лекарственных средств.

Существует несколько  классификаций побочных нежелательных реакций, однако все большее примене-яе в разных странах находит классификация ВОЗ. Она водит определения типов побочных реакций, классификацию по частоте встречаемости, по тяжести, по причинной взаимосвязи события с приемом лекарства.

ВОЗ классифицирует побочные реакции по типу:

• побочные реакции — любые непреднамеренные и вредные для организма человека реакции, которые возникают при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики;
• неожиданная побочная реакция — такая реакция, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению препарата и ее не ожидают исходя из существующих знаний о свойствах препарата, т. е. речь идет о неизвестной реакции на препарат;
• побочные явления — любые неблагоприятные с медицинской точки зрения проявления, которые возникают во время лечения препаратом, но которые не обязательно имеют причинно-следственную связь с этим лечением. Возможно, что эти неблагоприятные проявления только совпадают по времени с приемом препарата;
• побочный эффект — любое непреднамеренное действие лекарства (выходящее за рамки рассчитанного терапевтического эффекта), обусловленное его фармакологическими свойствами, наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах. Основные элементы этого определения — фармакологическая природа эффекта, его непреднамеренность и не результат передозировки.

По частоте побочные реакции подразделяются на:

• очень частые — более 1/10 (более 10%);
• частые — более 1/100 но менее 1/10 (более 1%, но менее 10%);
• нечастые — более 1/1000 но менее 1/100 (более 0,1%, но менее 1%);
• редкие — более 1/10000 но менее 1/1000 (более 0,01%, но менее 0,1%);
• очень редкие — менее 1/10000 (менее 0,01%).

Основные проблемы при определении частоты побочных реакций — определение знаменателя и несообщение врачами обо всех случаях возникновения реакций.

Для классификации  по тяжести ВОЗ вводит ключевое понятие  — серьезная побочная реакция, которая  возникает при использовании  любых доз лекарственных препаратов и приводит к смерти, требует госпитализации или продления настоящей госпитализации, приводит к инвалидности, угрожает жизни пациента. Именно значимость реакции является основой для дальнейших действий органов фармнадзо-ра. Тяжесть реакции такой смысловой нагрузки не несет, так как тяжелой может быть реакция небольшой клинической значимости (например, сильная головная боль).

Также ВОЗ классифицирует побочные реакции по степени достоверности  связи приема лекарства с возникшей  побочной реакцией:

• достоверная — клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема препаратов и которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления побочной реакции регрессируют после отмены лекарства и возникают при повторном назначении;
• вероятная — клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом лекарства, которые вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение неизвестна;
• возможная — клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная;
• сомнительная — клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей, которые возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения;
• условная — клинические проявления, включая нарушения лабораторных показаний, отнесенных к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются;
• не поддающиеся классификации — сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, так как нет достаточной информации или же она противоречива.
• Классификация побочных эффектов
• На сегодняшний день основная классификация по механизму развития нежелательных эффектов, применяемая большинством специалистов во всем мире, предполагает разделение нежелательных эффектов лекарств на 4 типа:
• тип А – дозозависимые нежелательные (побочные и токсические) эффекты, нарушение иммунобиологической защиты;
• тип В – дозонезависимые реакции (аллергия, псевдоаллергия, идиосинкразия);
• тип С – эффекты длительного применения (толерантность, лекарственная зависимость, синдром отмены);
• тип D – отсроченные эффекты (нарушение фертильности, эмбриотоксический и тератогенный эффекты, канцерогенный эффект).
• Тип E-непредсказуемая неэффективность лечения