Лечение атеросклероза

    • легкие расстройства ЖКТ (диарея, запоры, вздутие живота, горечь во рту);

    • усталость, головная боль и нарушения  сна.

    Показано, что прием симвастатина в течение 4 лет сначала снижал только уровень  ОХС (на треть от исходного), а затем  медленно начинался и регресс  коронарного атеросклероза, который  становился достоверным только через 4 года. Вследствие того, что атеросклероз - результат длительного (многолетнего) воздействия повышенного уровня липидов на артериальную стенку, необходимо длительное время, чтобы и гипохолестеринемия оказала свое положительное действие. Статины могут применяться для  первичной и вторичной профилактики атеросклероза и его грозных  осложнений — ИБС и инсульта.

    Таким образом, статины - эффективные гипохолестеринемические  ЛС, которые тормозят прогрессирование атеросклероза, вызывают регрессию  атеросклеротических бляшек и повышают просвет артерии. Все это заметно  снижает необходимость последующих  реконструктивных сосудистых операций. 

5. Фибраты

    Среди ЛС, корригирующих липидный обмен, используют и фибраты: гемфиброзил - 2-я генерация (600 мг 2 раза в сутки за 30 мин до еды), фенофибрат — 3-я генерация, имеет меньше побочных эффектов (100 мг 3 раза в сутки) и ципрофибрат (100— 200 мг/сут). Фибраты хорошо сочетаются со статинами. Применение гемфиброзила в течение 5 лет существенно снижало уровень ТГ (в первую очередь), ОХС, ХСЛПНП и смертность от коронарной патологии при ее первичной профилактике (тормозя рост атеросклеротических бляшек в просвете коронарной артерии).

    Фибраты, прежде всего, воздействуют на метаболизм липидов, повышая активность липопротеидлипазы (расщепляющей ЛПОНП и уменьшающей  их уровень) и рецепторов, захватывающих  ЛПНП и концентрацию ХСЛПВП (на 10-35%); снижают уровни ТГ (на 20-50%), входящих в состав ЛПОНП (в этом плане превосходят  статины), но в меньшей степени  ХСЛПНП (на 10—30%; снижают фракцию  мелких плотных частиц в пользу более  крупных, которым трудно попасть  в стенку артерии), уровень ХС в  печени (на 25%), увеличивая поглощение ею ЛПОНП и ЛПНП.

    Фибраты оказывают выраженный эффект при  выраженной триглицеридемии (более 4,0 ммоль/л), при СД с повышенным уровнем  ТГ, при метаболическом синдроме или  комбинированной гиперлипидемии.

    Фибраты дополнительно улучшают метаболизм глюкозы (повышают инсулинчувствительность  и снижают инсулинрезистентность  больных), гемостаз, трофику стенки артерии, укрепляют «покрышку» бляшки (за счет уменьшения действия металлопротеиназ) и оказывают определенное противовоспалительное  действие (снижают содержание СРП, ИЛ-6, ФНО-α, 7-интерферона, адгезивных и хемоаттрактивных пептидов).

    Фибраты показаны преимущественно при смешанной  дислипидемии - низком уровне ХСЛПВП в  сочетании с высокой гипертриглицеридемией  и невысокими концентрациями ОХС  и ХСЛПНП. Так, в клинической практике часто обнаруживаются определенные больные (с высокими уровнями ОХС  и ХСЛПНП до 4,2 ммоль/л, умеренным  ростом ТГ и низкой концентрацией  ХСЛПВП), являющиеся кандидатами для  лечения фибратами. Последние существенно  снижают уровень ТГ и в меньшей  степени повышают ХСЛПВП, но не выдерживают  конкуренции со статинами в плане  уменьшения концентрации ХСЛПНП. Фибраты  мало подходят для вторичной профилактики атеросклероза и ИБС. При лечении  больных ИБС фибраты — ЛС второй линии.

    Особенно  эффективны фибраты для лечения  гипертриглицеридемии и семейных гиперлипидемии у тучных больных с метаболическим синдромом и чрезвычайно высоким  уровнем ТГ (с повышенным риском рецидивирующего панкреатита). Фибраты  также снижают уровень фибриногена  в крови (что сопровождается улучшением реологических свойств крови, снижением  агрегации тромбоцитов) и повышенный уровень мочевой кислоты на 10-30% (один из ФР развития атеросклероза). Все  это позволяет назначать их больным  с сочетанием гиперлипидемии и подагры.

    Побочные  эффекты у фибратов редки. Все они (особенно при многолетнем непрерывном применении) могут вызывать у ряда лиц диспепсию, холестаз и даже камнеобразование в желчном пузыре, желчевыводящих путях и почках (формируется ХПН). Поэтому фибраты противопоказаны при активных гепатитах, желчекаменной болезни и других заболеваниях желчевыводящих путей. Целесообразно проводить регулярное ультразвуковое исследование (УЗИ) желчного пузыря через каждые 6-12 месяцев до тех пор, пока не появятся убедительные данные о полной безопасности фибратов в отношении холелитиаза. Изредка фибраты могут индуцировать миопатию (мышечные боли), нарушения функции ЖКТ (диарея, тошнота) и преходящий рост печеночных ферментов, лейкопению, снижение потенции, выпадение волос и потенцировать эффекты антикоагулянтов.

    Обычно  после отмены фибратов эти неблагоприятные  эффекты проходят. В виду вышесказанного ряд клиницистов считают нецелесообразным пользоваться фибратами для длительного  лечения (многолетней профилактики) атеросклероза. 
 
 
 
 
 

6. Никотиновая кислота

    Никотиновая кислота (НК) занимает промежуточное  место по эффективности между  статинами и фибратами. НК обладает гиполипидемическим, сосудорасширяющим, гипотензивным и фибринолитическим  действием; выпускается в порошках, таблетках (по 0,05) и ампулах (1 мл 1% раствора). НК (в достаточно высокой дозе 2—6 r/сут) обладает широким спектром действия на ЛП: эффективно повышает уровень  ХСЛПВП (на 20%), снижает уровни ТГ (на 25%) и ХСЛПНП (на 15%), улучшает структуру  фракций ЛП (кроме ХМ). Все это  благоприятствует уменьшению общей  смертности при проведении вторичной  профилактики.

    Механизм  действия никотиновой кислоты многогранный: она повышает активность липопротеидлипазы, приводя к росту содержания ХСЛПВП и снижению ЛПОНП; уменьшает содержание ТГ, вследствие чего снижается синтез ЛПОНП (и меньше образуется ХСЛПНП) и мобилизация свободных жирных кислот из жировой ткани в печень. НК усиливает синтез простагландинов, приводя к побочному действию — покраснению кожи, появлению чувства жара (что обусловлено расширением сосудов кожи под влиянием простагландинов). Этот побочный эффект можно уменьшить приемом НПВП, угнетающих синтез простагландинов.  

    Показания к применению никотиновой кислоты: первичная умеренная гиперхолестеринемия и смешанная гиперхолестеринемия (ОХС более 6,2 ммоль/л и ТГ более 2,2 ммоль/л); высокий уровень ОХС и низкий ХСЛПВП; одновременное повышение ОХС и ТГ. Малые дозы НК могут назначаться больным с диабетической дислипидемией. Эффективная гипохолестеринемическая доза составляет 3,0-5,0 г/сут. Обычно прием начинается с малых доз с последующим повышением дозы НК на 0,1 г каждые 5 дней. Например (при 5-дневной схеме): 5 дней по 0,1 г 3 раза в сутки, следующие 5 дней по 0,2 г 3 раза в сутки и далее 5 дней по 0,3 г 3 раза в сутки (доводя до 1,0-1,5 г 3 раза в сутки и более).

    Максимальная  суточная доза равна 6,0 г. Для лучшей переносимости никотиновой кислоты  следует принимать только после  еды и не запивать горячими напитками (особенно кофе).

    В начальной фазе лечения необходим  контроль уровня глюкозы в крови  и функции печени в целях выявления  побочного действия НК. Она плохо переносится больными из-за приливов жара и покраснения кожи вследствие повышения синтеза простагландинов (аспирин может уменьшать эти симптомы), нарушений со стороны ЖКТ и толерантности к глюкозе, гиперурикемии. Поэтому большие, но эффективные дозы (3-5 г/сут) способны принимать только половина больных. Пролонгированные формы НК могут вызвать (редко) серьезное токсическое действие на печень (вплоть до развития печеночной недостаточности).

    Поэтому при длительном применении больших  доз никотиновой кислоты необходим  контроль за печеночными ферментами (повышаются у 5% больных). Это действие НК обусловлено ее метилированием в организме и последующим выделением почками в форме метилникотинамида. Проявлению гепатотоксического действия НК предшествует резкое снижение уровня липидов в крови.

    Никотиновая кислота назначаемая длительно  и в больших дозах, может вытеснять  из организма аскорбиновую кислоту. Для предупреждения этого гиповитаминоза целесообразно дополнительно вводить в организм препараты аскорбиновой кислоты. Возможны повышение кислотности желудочного сока (обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки) гипергликемия и гиперурикемия вплоть до развития подагры (при склонности к нарушению пуринового обмена). Очень редко на фоне приема НК у больных ИБС увеличивается частота предсердных аритмий, а также возникает акантоз (коричневые пятна на коже с бархатистой поверхностью), исчезающий после прекращения приема НК. Редко может возникать отек сетчатки глаз - больные жалуются на появление расплывчатости затуманенности обозреваемых предметов. Эти симптомы нестойки и исчезают после отмены НК.

    Противопоказания к приему никотиновой кислоты — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения активный гепатит, мочекаменная болезнь. 

7. Секвестранты  желчных кислот

    Секвестранты  желчных кислот (холестирамин, колестипол) — ионообменные смолы, связывающие  желчные кислоты в кишечнике (тем  самым препятствуя их реабсорбции и повторному использованию во внутрипеченочной циркуляции) и повышающие их выделение с фекалиями. В результате этого поступление их в печень уменьшается, и в клетках печени на синтез желчных кислот начинает больше расходоваться ХС.

    Эти препараты являются активными гипохотестеринемическими средствами, снижающими уровень ОХС  за счет ХСЛПНП (его содержание может  снижаться на 15—30%) и повышающими  содержание ХСЛПВП (на 5%). Холестирамин, колестипол представляют собой нерастворимые в воде и неприятные на вкус порошки (их нельзя принимать в сухом виде) которые смешивают и запивают водой или соком. Холестирамин принимают во время еды, начиная с минимальной дозы 4 г/сут и постепенно увеличивая ее до 30 г/сут (оптимальная доза). Суточная доза колестипола составляет 5—30 г. В малых и средних дозах (до 20 г/сут) эти ЛС принимаются по 2 раза в сутки (лучше переносятся), а в больших дозах — по 3 раза в сутки. Выраженный гипохолестеринемический эффект проявляется через 1 месяц после начала лечения. Секвестранты в кровь не всасываются и могут применяться даже у детей.

    Содержание  ТГ при приеме секвестрантов желчных  кислот обычно не меняется, но может  иногда даже увеличиваться, поэтому  при гипертриглицеридемии (более 3,0 ммоль/л) их лучше не использовать. Иногда при гипертриглицеридемии к секвестрантам желчи добавляют другие, необходимые липиднормализующие ЛС.

    Побочное  действие (обусловливающее частый отказ от приема) их связано в основном с тем, что они в кишечнике адсорбируют не только желчные кислоты но некоторые пищеварительные ферменты (могут нарушаться пищеварение, возникать метеоризм и жидкий стул). Большие дозы секвестрантов при длительном приеме могут также нарушать усвоение жирорастворимых витаминов (A, D, Е), фолиевой кислоты и других принимаемых ЛС.

    При нарушении функции кишечника  лечение секвестрантами желчных  кислот начинают с минимальной дозы 1 раз в сутки, а затем через 5—7 дней при хорошей переносимости  указанной дозы переходят на двухкратный  прием ЛС. Комбинируют липидкорригирующие ЛС для уменьшения побочного действия, при этом используют меньшие дозы секвестрантов.

    Значение  секвестрантов желчных кислот особенно велико у больных с умеренно повышенным уровнем ХСЛПНП, при первичной  профилактике и когда терапия  ЛС необходима у молодых мужчин или  у женщин до менопаузы. Эти ЛС могут также использоваться при тяжелых наследственных гиперхолестеринемиях (с очень высоким уровнем ХСЛПНП) в комбинации со статинами.  

    Хотя  статины - ЛС первой линии для лечения  дислипидемий, их влияние на фракции  ТГ и ХСЛПВН слабее, чем у фибратов или производных НК. Поэтому у  больных с уровнем ТГ более 2,3 моль/л и ХСЛПВП менее 1 ммоль/л  статины комбинируют с фибратами (механизмы действия этих ЛС дополняют  друг друга, но при этом несколько  увеличивается опасность поражения  мышц), НК и иногда с секвестрантами желчных кислот. Такое комбинированное лечение более эффективно, чем монотерапия. Агрессивное лечение может замедлить течение атеросклероза и остановить рост бляшки. Так, по данным исследования SAFARI, комбинированная терапия двумя липиднормализующими ЛС (симвастатин 20 мг + фенофибрат 160 мг) в течение 12 недель лучше снижала уровни ТГ, ХСЛПНП и повышала содержание ХСЛПВП на 23%, 5% и 9% по сравнению с монотерапией симвастатином (20 мг). При этом желаемый уровень снижения ХСЛПНП мог и не потребовать назначения полных доз этих ЛС.

    Комбинация  статины и НК (синергизма их действия не отмечено) весьма привлекательна, так  как может влиять на все липидные параметры, но при этом также становится более выраженным и побочное действие (особенно гепатотоксичность).

    Комбинированное лечение применяется в виде двух схем (равнозначных по эффективности): статины назначаются на ночь, а  фибраты утром; ЛС чередуются (статины  применяют один день, а на другой — фибраты).  

    Комплексную терапию статинами и фибратами обычно проводят в случаях высокого содержания ХСЛПНП, ТГ и низкого уровня ХСЛПВП. К этой комбинации прибегают и в случае, если на фоне приема статинов сохраняются высокие уровни ХСЛПНП и ТГ. В таком сочетании статины снижают уровень ХСЛПНП, а фибраты уменьшают фракцию ТГ, повышают содержание ХСЛПВП и улучшают структуру ХСЛПНП (снижается удельный вес мелких, более атерогенных частиц).

    В последнее время начинают использовать анакор или эзитимиб (10 мг/сут) или  применяют «двойное ингибирование» комбинации эзитимиба и статинов (которое лучше снижает всасывание ХС (на 25-50%) и уровень ХСЛПНП (на 15-20%), чем монотерапия этими ЛС) и  антагонисты белка, переносящего эфиры  ХС.