Нефробластома у детей

Нефробластома у детей.

Одним из наиболее частых новообразований детского возраста является опухоль забрюшинного пространства. Она занимает 4-е место в структуре злокачественных опухолей у детей, уступая гемобластозам (лейкоз, лимфома), опухолям ЦНС и саркомам мягких тканей. Среди опухолей забрюшинного пространства чаще других встречается нефробластома, как ее еще называют опухолью Вильмса.

Опухоль Вильмса (ОВ) составляет примерно 20-25% всех злокачественных новообразований у детей. ОВ обнаруживают у детей разного возраста, однако чаще – от 2 до 5 лет. Частота выявления ОВ не зависит от пола ребенка. Также не отмечены различия в частоте поражения правой и левой почек. В 4-5% случаев ОВ является двусторонней. У 1-2% детей с ОВ обнаруживают отягощенную наследственность по этому заболеванию. Если у одного из родителей была односторонняя ОВ, то риск развития ОВ у детей составляет около 2%. Примерно такая же вероятность у их братьев и сестер. Очень редко ОВ встречается у взрослых: 0,9% всех пациентов с опухолью почки.

Опухоль Вильмса (Wilm’s tumor) - наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание почки у детей. По результатам научного исследования из 92 детей с опухолевыми заболеваниями почек опухоль Вильмса была диагностирована у 68 человек. У остальных 24 –х было диагностировано: у 5 - врожденная мезобластическая нефрома (mesoblastic nephroma), у 4 - светлоклеточная саркома, у 4 – нейробластома(neuroblastoma), у 4 – карцинома почечной ткани, у 2 – лимфома, у 1 гемангиома (hemangioma) , у 1 – тератома (teratoma), у 1 – ангиомиолипома(angiomyolipoma), у 1 – опухоль почечного эпителия.

Опухоль Вильмса, как и другие раковые заболевания почек у детей, представляет собой патологическое состояние, при котором в почечной ткани формируются злокачественные (раковые) клетки. Опухоль Вильмса – это новообразование (одно или несколько), которое поражает обе почки или одну из них. Почек в человеческом организме две, они расположены по обеим сторонам позвоночника. Почка представляет собой систему канальцев, фильтрующих кровь, очищающих ее от продуктов распада и образующих мочу. Моча из почки поступает по длинному каналу (мочеточнику) в мочевой пузырь. В мочевом пузыре моча накапливается, а затем выводится из организма.Опухоль Вильмса может поражать также легкие, печень и ближайшие лимфатические узлы.

Этиология:

 В последние  годы достигнуты значительные  успехи в изучении причин развития  ОВ. Установлено, что ОВ связана с нарушением эмбриогенеза почки. Ключевая роль а патогенезе ОВ отведена генетическим нарушениям.За развитие ОВ ответственны нарушения в нескольких генах – WT1, WT2 и WT3. Первым из них был идентифицирован в 1989 г ген WT1. Он локализован на хромосоме 11р13 и отвечает за образование специфических белков, участвующих в регуляции развития первичного нефрона. В норме продукты гена WT1 выступают в качестве регулятора развития почки и супрессора опухолевого роста.

Помимо гена WT1 на хромосоме 11р13 был идентифицирован ген WT2, а  на хромосоме 16q – ген WT3. Предполагают нарушения 1р, 7р, 17р, 19q.

Кроме выявленных нарушений  в определенных генах, в последние  годы важная роль в развитии ОВ отводится  дисрегуляции фетальных митогенов, в частности, повышению экспрессии гена инсулиноподобного фактора роста 2. Ненормальная активация этого фактора была обнаружена в половине исследованных образцов ОВ.

Роль генетических факторов в развитии ОВ подтверждает также ее частое сочетание с пороками развития других органов и систем. Установлено, что мутации в гене WT1 приводят не только к ОВ, но также  проявляются различными аномалиями мочеполовых органов, аниридией (врожденным отсутствием радужки), врожденной гемигипертрофией, синдромом Беквитта-Видеманна. При указанных аномалиях рекомендуют проводить скрининговое ультразвуковое исследование почек каждые 3 мес. до достижения 7-летнего возраста.

На материалах клиники  Института детской онкологии  ОНЦ РАМН была произведена попытка  выяснения влияния на заболеваемость семейного онкологического анамнеза и возраста родителей. Было установлено, что чем старше возраст матери, тем больше шансов родить ребенка'с нефробластомой (А. И. Рябов, 1970; А. В. Ясонов, 1980). Так, в 62% случаев матери этих детей в момент беременности были старше 30 лет, а отцы — в 48,6% случаев. В связи с этим, возраст родителей должен рассматриваться как «фактор риска».

В последних сообщениях имеются определенные данные о повышенном риске развития опухоли Вильмса у детей, чьи отцы работают на химических предприятиях (Terracini, 1983).

Макроскопически нефробластома представляется обычно солитарной опухолью, хорошо отграниченной от тканей нормальной почки. Она может встречаться в любой части пораженного органа. При больших размерах она вызывает деформацию полостей почки. В ряде случаев она инкапсулирована и в ней встречаются зоны некроза с образованием полостей, иногда с массивными кровоизлияниями. При так называемых мультикистозных формах нефробластомы на поверхности разреза выявляются множественные тонкостенные кисты. Возможна инвазия окружающих опухоль тканей — почечной вены, нижней полой вены и даже почечной лоханки и мочеточника (Ritchey et al., 1988). В 7—10% случаев поражаются метастазами регионарные лимфатические узлы, прежде всего, пара-аортальные, расположенные между нижней мезентериальной артерией и диафрагмой (Williams, 1973).

Прорастание кровеносных  сосудов способствует стремительному метастазированию, которое может  наблюдаться и без этого. Наиболее часто гематогенные метастазы развиваются  в легких, печени, реже — в костях и тканях ЦНС. С морфологической  точки зрения, нефробластома представляет собой смесь эпителиальных и стромальных элементов в различных пропорциях (Bonadio et al., 1983). Гистологическая картина разнообразна, но всегда имеются клетки двух типов: эпителиальные и соединительнотканные. По данным В. Н. Суховой (1974), морфологическим критерием нефробластомы является обязательное присутствие в почке недифференцированной опухолевой ткани или нефрогенных структур, находящихся на разных уровнях развития. Эпителиальные и соединительнотканные элементы могут встречаться в различных сочетаниях, иметь разную степень дифференцировки и даже быть настолько недифференцированными, что порой трудно определить их гистогенез. Кроме основных типов клеток, в опухоли всегда представлена в различной степени фиброзная строма с большим количеством мелких сосудов типа капилляров и более крупных артериальных стволов. Иногда наблюдается выраженный ангиоматоз. Около 30% составляют ткани других типов: гладкие и поперечнополосатые мышечные волокна, хрящевая ткань, кость, нервные стволы и др. В последние годы выделяют три группы нефробластом: благоприятную, нормальную и неблагоприятную. К первым относят мультикистозные, тубулярные и фиброаденоматозные формы опухоли, а к последним — новообразования со значительными очагами клеточного атипизма (анаплазией), светлоклеточная саркома и рабдоидная формы опухоли. Бластомы с неблагоприятным гистологическим строением встречаются примерно в 12% случаев (Haas et al., 1981). Светлоклеточная саркома состоит из клеток с плохо окрашивающейся цитоплазмой и нечеткими краями. Они инфильтрируют паренхиму и имеют склонность к метастазированию в кости. Злокачественные рабдоидные опухоли почки являются наиболее неблагоприятными неоплазмами почек у детей. Они состоят из клеток с богатой ацидофильной цитоплазмой и имеют склонность к отдаленному метастазированию, особенно, в головной мозг (Weeks et al., 1989).

Факторы риска развития нефробластомы, являются:

· факторы окружающей среды

· генетические и наследственные факторы риска. У 1-3% детей с нефробластомой имеется один и более родственников, которые перенесли такое же заболевание

· наличие врожденных дефектов - так у 15% детей с нефробластомой выявляютя врожденные пороки развития: аниридия (полное и частичное отсутствие радужной оболочки); наличие крупных внутренних органов, особенно языка; гемигипертрофия (увеличение в размерах одной руки или ноги с одной стороны тела); недоразвитие половых органов, чаще у мальчиков).

Патоморфология :

 В зависимости  от преобладания мезеньхимального или нефробластичного компонентов различают три основных морфологических варианта нефробластомы:

 • типовые нефробластомы, мезенхимальный и нефробластичний (эпителиальный) компоненты представлены в одинаковом объеме;

 • нефробластома с преобладанием эпителиального компонента;

 • нефробластома с доминирующим мезенхимальным компонентом. В самостоятельную группу выделяют мезобластическую нефрому - опухоль почки, встречающееся исключительно у детей грудного возраста. Отделение мезобластической нефромы обусловлено доброкачественным характером течения данного варианта нефробластомы.

.

Симптоматика:

Клиническая картина  ОВ зависит от стадии заболевания, наличия  метастазов и возраста пациента. На ранних стадиях заболевания клинические  проявления опухоли скудные и  чаще всего выражаются в слабости, недомогании, похудании, снижении аппетита, периодическом субфебрилитете, умеренной  анемии, повышении СОЭ.

На поздних стадиях  ОВ наиболее специфическим признаком  является пальпируемое объемное образование  в животе. Иногда оно выявляется матерью или врачом при обычном  осмотре ребенка, не предъявляющего никаких жалоб и хорошо себя чувствующего. При пальпации опухоль чаще всего  плотная и гладкая, реже бугристая. Опухоль может фиксироваться  к окружающим структурам и не смещаться  при пальпации.

 Боли не характерны  для ОВ, отмечаются обычно у  детей с большой опухолью. Причиной  болей служат либо давление  на окружающие органы, либо прорастание  опухоли в диафрагму, печень  или забрюшинную клетчатку.

Гематурия не является частым симптомом ОВ. Макрогематурия имеет место примерно у 10-12% детей с ОВ. Микрогематурия наблюдается несколько чаще.

Умеренное повышение  АД отмечали у 60% больных. При этом систолическое  давление обычно находится в пределах 110-140 мм рт ст, а дистолическое – 90-100 мм рт ст.

Метастазирование  ОВ происходит гематогенным и лимфогенным путем. Наиболее частая локализация метастазов – легкие, затем печень, головной мозг, кости, противоположная почка.

Клинически опухоль  Вильмса у внешне здорового ребенка обнаруживается матерью или педиатром во время обычного диспансерного наблюдения за ребенком. Гладкая, иногда с неровной поверхностью, плотная, безболезненная опухоль в брюшной полости часто является первым признаком заболевания. Макрогематурия встречается в более, чем 25% случаев (Ledlie et al., 1970). Она развивается тогда, когда опухоль прорастает в чашечную систему почки.Такие опухоли развиваются в зонах, прилежащих к лоханке, и диагностируются в ранних стадиях своего развития. Другие симптомы неспецифичны, и к ним относят желудочно-кишечные расстройства, общее недомогание, лихорадку, боль в животе и повышение артериального давления (Suhavocha et al., 1972).

При сборе анамнеза особое внимание уделяется особенностям течения беременности и лекарственным  средствам, которые применялись  в это время, перенесенным инфекциям, заболеваемости злокачественными новообразованиями  в семье, наличию врожденных аномалий.При дифференциальной диагностике необходимо, в основном, исключить другие опухоли и заболевания почек, такие как нейробластома, гидронефроз, поликистоз и внутрибрюшинные опухоли (гепатомегалия, спленомегалия).При обзорной рентгенографии брюшной полости можно выявить наличие кальцификатов, которые встречаются в 60—70% случаев нейробластом, и только в 15% — при нефробластоме.

Экскреторная урография  с использованием быстрого введения большого количества контрастного вещества для получения отчетливой нефрограммы в раннюю стадию исследования, рентгенография в прямой, боковой и двух косых проекциях и выполнение отсроченных снимков при экскреторных нарушениях позволяет в 82% случаев нефробластомы определить локализацию и характер патологического процесса по типичной деформации и смещению полостей почки (Л. Д. Волкова, 1991). Ультразвуковая томография имеет особенно большое значение при диагностике в тех случаях (10%), когда почка не имеет отображения на пиэлограммах.

Внедрение компьютерной томографии привело к снижению роли инвазивной артериографии при обследовании больного с нефробластомой. Абдоминальная компьютерная томография позволяет четко определить границы опухоли как в почке, так и за ее пределами, выявить пораженные метастазами лимфатические узлы, метастазы в печень и помогает составить представление о состоянии противолежащей почки. Сопоставление диагностических возможностей компьютерной томографии с ультразвуковой показывает большую значимость первой (Reiman et al., 1986). Рентгеновская компьютерная томография, по мнению Л. Д. Волковой (1991), — высокоточный метод, дающий возможность получить четкое изображение опухолевого узла, точную количественную информацию о его размерах, плотности, структуре, выявить топографические взаимоотношения с другими органами, что, в конечном итоге, помогает определить стадию заболевания и провести оценку эффективности лечения. Чувствительность этого метода в диагностике опухоли почки у детей достигает 92%.

При обследовании необходимо также рентгенографическое изучение органов грудной клетки из-за возможного метастатического поражения легких. Для обнаружения этих метастазов используется рентгенография в прямой, боковой и в двух косых проекциях. Для выяснения распространенности метастатических изменений и выявления небольших по размеру метастазов, которые не выявляются на обычных рентгенограммах, используется компьютерная томография. Williams et al. (1988) обнаружили у 11 (9%) детей из 124 на компьютерных томограммах метастазы нефробластомы, которые не определялись на рентгенограммах.

Необходимо выполнение полного исследования мочи и крови. У больных нефробластомой может наблюдаться анемия, обусловленная гематурией. Обычным является изучение уровней содержания азота и креатинина в сыворотке крови и функциональных тестов печени. Для исключения нейробластомы необходимо исследование катехоламинов в моче.

По мнению De Kraker (1992), диагноз нефробластомы можно установить довольно быстро после выполнения исследований, представленных в таблице ниже:

Если после выполнения указанной в данной таблице программы  обследования остаются сомнения в диагнозе, необходимы дополнительные исследования, такие как компьютерная томография, почечная артериография и пункционная биопсия.

В следующей таблице представлен перечень исследований, которые необходимо выполнить до начала лечения больных нефробластомой (рекомендации NWTS-4).