Особенности применения лекарственных средств при беременности

МИНИСТЕРСТВО  ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И 

СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО  ОБРАЗОВАНИЯ

СМОЛЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ  МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

 

 

 

 

 

                                                   Кафедра: «Клиническая фармакология»

 

Реферат на тему: «Особенности применения Л.С. при беременности».

 

                                                                           Выполнила: интерн-менеджер

                                                                                                      ФедькинаА.В.

 

        

Смоленск 2013

План:

1.Физиологические изменения, приводящие к изменению концентрации лекарственных препаратов в крови.

2. Критерии безопасности FDA

3.Фармакокинетика лекарственных препаратов при беременности.

4.Критические периоды в жизни эмбриона, в которые он наиболее чувствителен к повреждающему действию лекарств.

5.Условия рационального  и эффективного применения лекарственных препаратов во время беременности.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

По данным статистики, более  половины беременных женщин употребляют  различные лекарственные препараты. В связи с этим у 3-5% новорожденных  обнаруживаются пороки развития, которые  обусловлены действием лекарств на плод.

Физиологические изменения, приводящие к изменению концентрации лекарственных препаратов в крови  по сравнению с уровнем достигаемой  концентрации у не беременных, следующие:

- увеличение внутрисосудистого  объема;

- увеличение скорости  клубочковой фильтрации;

- снижение уровня белков  плазмы крови, что приводит  к снижению связи препарата  с белками крови и увеличению  клиренса препарата;

- истончение мембраны, разделяющей  плод от матери, что приводит  к увеличению трансплацентарной диффузионной способности, в результате чего повышается способность проникновения лекарств через плаценту;

- снижение двигательной  активности желудочно-кишечного  тракта, что сопровождается задержкой  всасывания лекарств при приеме их внутрь;

- ускорение разрушения  препаратов в печени. Лекарственные  вещества могут быть разделены  на три группы:

1. Лекарственные средства, не проникающие через плаценту, и поэтому не причиняющие непосредственного  вреда плоду.

2. Лекарственные средства, проникающие через плаценту, но  не оказывающие вредного воздействия  на плод.

3. Лекарственные средства, проникающие через плаценту и  накапливающиеся в тканях плода,  при этом существует опасность  повреждения плода.

 

Большинство препаратов проникают  через плаценту за счет диффузии и/или  активного транспорта. Эффективность  проникновения зависит от размера  лекарственных частиц (вещества с  низким молекулярным весом проникают  быстрее), от растворимости в липидах, степени ионизации и связывания с белком, а также от толщины  плацентарной мембраны и скорости кровотока  в плаценте. В целом при увеличении срока беременности прохождение  лекарств через плаценту в кровоток плода и амниотическую жидкость увеличивается.

 

Критерии безопасности FDA

Во всем мире широко пользуются следующими категориями риска применения лекарств при беременности, разработанными Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами - FDA (Food and Drug Administration):

A - Лекарства, которые были приняты большим количеством беременных и женщинами детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных аномалий или повреждающего действия на плод.

В - Лекарства, которые принимали  ограниченное количество беременных и  женщин детородного возраста без  каких-либо доказательств их влияния  на частоту врожденных аномалий или  повреждающего действия на плод. При  этом в исследованиях на животных не выявлено увеличения частоты повреждений  плода или такие доказательства получены, но доказанной зависимости  полученных результатов с применением  препарата не выявлено.

С - Лекарства, которые в  исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое действие. Имеются подозрения, что они могут вызвать обратимое повреждающее действие на плод или новорожденных (обусловлены фармакологическими свойствами), но не вызывающие развития врожденных аномалий. Контролируемые исследования на людях не проводились.

D - Лекарства, вызывающие или подозреваемые, что могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата.

X - Лекарства с высоким риском развития врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их тератогенного или эмбриотоксического действия как у животных, так и у человека. Не следует применять во время беременности.

 

Особую значимость приобретает  влияние лекарственных веществ  на ЦНС плода. У плода очень  высокая проницаемость гематоэнцефалического  барьера вследствие неполного его  развития. Из-за этого концентрация лекарственного препарата в ликворе  может достигать при беременности таких же значений, как и в крови матери. Кроме того, препарат может проникать в головной мозг плода и через сосудистую оболочку глаз, что повышает концентрацию лекарства в головном мозге и создает реальную угрозу его повреждения.

Эмбриотоксические эффекты препаратов тем более выражены, чем меньше срок внутриутробного развития плода и чем больше фармакологическая активность и дозы препарата. Введение лекарственных препаратов требует предельного внимания и осторожности, особенно в первые недели беременности и в перинатальном периоде; при этом желательно оценить соотношение между риском осложнений и положительным действием препарата. Провести грань между фармакодинамическим действием и токсическим эффектом препарата часто невозможно.

Во время фетального периода  необходимо различать два вида воздействий:

- непосредственные воздействия  и побочные эффекты на организм  плода;

- косвенные воздействия  на плод главным образом посредством  изменений в материнско-плацентарном  взаимодействии.

Действие препарата на плод связано с функциональной зрелостью  органа-мишени последнего. Чем больший  срок жизни у плода, тем больше реакции, вызываемые лекарственными препаратами, соответствуют таковым у взрослых.

Фармакокинетика лекарственных препаратов может претерпевать при беременности определенные изменения. Так абсорбция лекарственных веществ, принимаемых через рот, может замедляться вследствие понижения перистальтики желудка и уменьшения объема желудочной секреции, необходимой для растворения таблеток. Задержка в высвобождении препарата из лекарственной формы будет влиять на его характеристики действия. Чем меньше скорость всасывания препарата, тем ниже будет значение пиковой концентрации, а, следовательно, и выраженность эффекта. Большинство лекарств всасывается из кишечника. Замедление моторики желудка вызывает снижение поступления их в тонкий кишечник и также будет снижать их эффективность. Величина задержки опорожнения желудка непостоянна и во многом зависит от того, поступил ли лекарственный препарат с твердой пищей или с жидкостью, а также от температуры пищи. Абсорбция лекарств после подкожного введения может снижаться из-за увеличения при беременности жировой прослойки (в среднем на 3-4 кг). После ректального введения всасывание препаратов также может нарушаться, поскольку механическое давление матки на вены таза и нижнюю полую вену препятствует полноценному оттоку крови из прямой кишки, а, следовательно, и поступлению лекарств в организм. Абсорбция веществ из дыхательных путей при беременности может возрастать, так как дыхательный объем увеличивается, и более крупные частицы аэрозоля достигают альвеол. Одновременно возрастает и газообмен вследствие увеличения кровотока в легочных сосудах.

Лекарственный препарат, попавший в систему кровообращения, может  связываться с белками плазмы и с форменными элементами крови. Свободная, не связанная с белками  фракция, распределяется между тканями  и клетками, а также межклеточной жидкостью. Наблюдается постоянная миграция ее в жировую ткань до тех пор, пока не установится состояние  равновесия свободной фракции лекарства во всех пространствах, в которые оно мигрирует. На распределение препарата в организме оказывают влияние многочисленные факторы, среди которых - изменения гемодинамики, объем циркулирующей крови, количество жировой ткани в организме, белковый состав крови. Гемодинамические изменения обусловлены приростом при беременности объема плазмы (на 30-40%), внеклеточной жидкости (на 5-8 л) и повышением числа эритроцитов на 18-20%. За счет повышения объемных показателей увеличивается приток крови к матке, почкам и легким. Любое значительное увеличение объема распределения лекарственного препарата в организме матери будет приводить к уменьшению его концентрации в плазме крови матери. Увеличение количества жира в организме во время беременности (в среднем на 3-4 кг) имеет значение для жирорастворимых препаратов, которые накапливаются в этой ткани. Это накопление в жирах временное и чаще всего имеет клиническое значение после введения первой дозы лекарства. При повторном, а тем более - многократном введении концентрация препарата в крови может увеличиваться, поскольку наблюдается высвобождение ранее накопленного в жирах его запаса.

Скорость и степень  метаболизма лекарственных препаратов зависят от нескольких факторов - притока  крови к печени, активности участвующих  в процессе метаболизации ферментных систем и температуры тела. Во время беременности ток крови к печени практически не меняется, в то время как ферментные системы несколько угнетены. Любое изменение метаболизма лекарства в организме матери во время беременности может иметь серьезные последствия для состояния развивающегося эмбриона или плода. В любом случае, если беременность протекает нормально, печень и другие метаболизирующие ткани осуществляют процесс детоксикации в полном объеме и даже могут компенсировать небольшую передозировку лекарств.

 

Несколько иначе обстоит  дело с разрушением препаратов в  развивающихся эмбриональных тканях, ферментные системы в которых  не вполне полноценны. Поэтому имеет  место неполная метаболизация лекарств в организме плода. Особенно это очевидно, когда речь идет о ранних стадиях эмбриогенеза. До недавнего времени считалось, что плод защищен от гидрофильных лекарственных субстанций плацентарно-плодным барьером. В настоящее время показано, что и гидрофильные соединения могут проникать через плаценту, и что через некоторое время устанавливается динамическое равновесие концентраций препарата в крови матери и в плодном окружении. Оказалось также, что в плаценте сконцентрировано довольно большое количество ферментов, которые способны деактивировать ксенобиотики. В результате последние могут метаболизироваться в промежуточные токсичные продукты. Еще большую опасность представляют гидрофильные метаболиты. Они-то и могут нести в себе потенциальную угрозу безопасности плода, поскольку обратно в материнский организм они проникают мало (лучше обратно из тканей плода проникают жирорастворимые соединения) и накапливаются в тканях плода.

Несмотря на знание того, что процессы метаболизации имеются в тканях плода и плаценте, до настоящего времени мало конкретных сведений о том, насколько они могут повлиять на выбор лекарств, их дозировку и путь введения. Тем не менее, клиницисты могут столкнуться с тем, что известное как безопасное в отношении действия на плод лекарство окажется фетотоксичным именно вследствие образования повреждающих его метаболитов. При этом могут индуцироваться процессы тератогенеза, трансплацентарного канцерогенеза, а также увеличивается риск выкидыша или мертворождения. Хотя эффективность метаболизма и механизмов экскреции у плода возрастают по мере развития беременности, они составляют ничтожную долю аналогичных функций матери, поэтому опасность потенциального повреждения плода сохраняется в течение всего периода беременности. Эти повреждения возникают в зависимости от специфической чувствительности клеток плода в период его роста, сродства данного лекарственного препарата к тем или иным органам и тканям плода.

Выведение препаратов из организма  происходит главным образом через  почки, функция которых значительно  меняется при беременности - ток  плазмы через них увеличивается  почти на 100%, а скорость клубочковой  фильтрации возрастает на 70%. Вот почему в случае применения лекарства, полностью  выводящегося из организма через  почки, время полуэлиминации препарата снижается. Величина рН мочи имеет тенденцию к увеличению свыше 7,0. В этих условиях изменяется и ионизация лекарственных веществ и степень их реабсорбции в канальцах. Указанные изменения могут повлечь за собой тератогенный эффект препаратов.

 

Тератогенез включает в себя понятие о развитии не только органических, но и функциональных аномалий у новорожденного. К развитию врожденных дефектов могут приводить генетические нарушения, аномалии матки, инфекции, особенно вирусные, травмы плода, дефицит гормонов или витаминов (особенно фолиевой кислоты), физические факторы, а также курение, употребление алкоголя и наркотиков и прием некоторых лекарств во время беременности. Быстро растущие органы плода весьма уязвимы для токсических воздействий из-за множественного деления клеток. Во время этой фазы повреждающее действие лекарств может заключаться в разрушении клеточных сочленений, деформации клеток и прекращении нормального их роста. Лекарственные препараты могут вызывать задержку общего или психического развития, которая может проявляться на протяжении всего периода детства. После окончания периода эмбриогенеза можно больше не опасаться возникновения пороков развития.

Если препарат оказывает  токсическое действие на ранней стадии развития эмбриона, то оно будет  наиболее грозным по последствиям для  будущего ребенка. Не исключено, что  лекарство, будучи вредным для ребенка, будет абсолютно безопасно для  матери. Ранее считалось, что плод, по крайней мере в течение 3 недель беременности, относительно нечувствителен к эмбриотоксическим влияниям. Но позже были внедрены в клиническую практику лекарственные препараты, которые обладают наиболее выраженным тератогенным эффектом именно в этот период - дактиномицин, циклофосфамид, эстрогены. Поэтому в настоящее время выделяют следующие критические периоды в жизни эмбриона, в которые он наиболее чувствителен к повреждающему действию лекарств: