Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги

 

 

План:

1. Введение.
2. Понятие об иммуностимуляторах
3. Классификация
4. Синтетические иммуностимуляторы
5. Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги
6. Иммуноглобулины
7. Интерфероны
8. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги
9. Адаптогены
10. Витамины

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Иммунная  система одна из сложнейших в организме  человека. Ее роль сложно переоценить, ведь она защищает наш организм от воздействия различных чужеродных агентов - микробных, вирусных, паразитарных, растительных и животных. Иммунная система также уничтожает собственные  ткани и клетки организма, которые  подверглись патологическим изменениям. С ее участием осуществляются инфекционные, воспалительные, аллергические, аутоиммунные и другие процессы.

Нормально функционирующая  иммунная система обеспечивает организму  человека высокий уровень защиты, а ее расстройства являются причиной ряда заболеваний. В настоящее время  разработке и изучению специфических  средств, стимулирующих иммунные реакции, придают очень большое значение. Очевидно, что положительное действие многих лекарств объясняется повышением общей сопротивляемости организма, его неспецифического иммунитета, а  также активацией специфических  иммунных реакций.

 

• Иммуностимуляторы — вещества, стимулирующие неспецифическую резистентность организма и иммунитет (гуморальные и клеточные иммунные реакции).

Иммуностимулирующие препараты  представляют собой класс синтетических, биотехнологических и природных веществ, способных влиять на функционирование как всей иммунной системы, так и отдельных ее звеньев и вследствие этого изменять силу, характер и направленность иммунных реакций организма. Иммуностимуляторы в настоящее время используются и для лечения заболеваний различной этиологии, патологических состояний, и для их профилактики.

Свойствами иммуностимуляторов могут обладать соединения различной природы и химического строения.

Во-первых, это вещества микробного происхождения, главным образом  бактериального и грибкового, а также  их синтетические и полусинтетические  аналоги.

Вторую подгруппу иммуностимуляторов образуют препараты животного происхождения. Вилочковая железа (тимус), костный мозг, селезенка относятся к органам иммунной системы и содержат биологически активные вещества, оказывающие на нее регулирующее действие. Поэтому экстракты, полученные из этих органов, содержат те же вещества и оказывают иммуномодулирующее действие.

Третьей и в настоящее  время стремительно развивающейся  подгруппой иммуностимуляторов являются цитокины и препараты, стимулирующие их синтез в организме. Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и с их помощью эти клетки обмениваются информацией и координируют свою работу. Наиболее известные цитокины – интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы. Они являются естественными регуляторами процесса формирования иммунитета, в том числе противоопухолевого. Большие успехи в их получении достигнуты с внедрением генно-инженерных технологий, которые позволяют нарабатывать большие количества этих эндогенных веществ.

Препараты, стимулирующие  биосинтез интерферонов (индукторы  интерферона), – сравнительно новое  и перспективное направление в иммунотерапии.

Синтезируются новые соединения, оказывающие выраженное влияние  на иммунную систему, выявляются иммуностимулирующие  свойства у препаратов, давно применяющихся  в медицинской практике.

Способностью усиливать  иммунные реакции обладают многие растительные (эхинацея, женьшень, элеутерококк и другие) и биогенные (мумие, прополис и другие) препараты. Эти средства, а также витамины и микроэлементы (в особенности цинк, магний, селен) часто объединяют в группу так называемых адаптогенов, то есть средств, помогающих организму приспосабливаться к неблагоприятным факторам, стимулирующих его защиту от воздействий окружающей среды, стресса, повышенных умственных и физических нагрузок. Эти вещества и комплексы защищают ряд органов человека (в том числе надпочечники, вилочковую железу) и способствуют восстановлению и нормализации деятельности иммунной системы. В последнее время все больше появляется биологически активных пищевых добавок, содержащих адаптогены, которые расширяют возможности комплексной терапии иммунодефицитных состояний.

 

• Классификация

1. Синтетические иммуностимуляторы: левамизол (декарис), леакадин, диуцифон.

2. Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги:

1. Препараты тимуса, крастного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги: тималин, тимоген, тактивин (Т-активин), тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан, миелопид, спленин.
2. Иммуноглобулины: человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин).
3. Интерфероны: человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (гаммаферон, имукин).
4. Интерлейкины: рекомбинантный интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин), рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин).

3. Препараты микробного  происхождения и их синтетические  аналоги: пирогенал, продигиозан, рибомунил, имудон, ликопид.

4. Препараты других фармакологических  классов с иммуностимулирующей  активностью:

1. Адаптогены и препараты растительного происхождения: дибазол, бемитил, препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон Н.
2. Витамины: кислота аскорбиновая (витамин С), токоферола ацетат (витамин Е), ретинола ацетат (витамин А).

 

• Синтетические иммуностимуляторы (левамизол (декарис), леакадин, диуцифон)

Левамизол (декарис) представляет собой левовращающий изомер тетрамизола, производного имидазотиа-зола. Первоначально этот препарат был предложен в качестве противоглистного средства, так как он весьма эффективен при аскаридозе, однако при изучении антигельминтного действия левамизола было обнаружено, что он повышает общую сопротивляемость организма и может быть использован как средство для иммунотерапии.

Левамизол в зрелых лимфоидных клетках повышает уровень внутриклеточного цГМФ, уменьшает содер-жание внутриклеточного цАМФ лимфоцитов и гранулоцитов, способствует повышению реактивности рецепторов на Т-клетках. Возможно воздействие левамизола на незрелые клетки через стимуляцию образования цАМФ (именно такой механизм действия предполагается и в отношении тимопоэтинов).

Одной из основных точек иммуностимулирующего действия левамизола является его действие на Т-лимфоциты, преимущественно Т-хелперы/индукторы (CD4+). Препарат повышает чувствительность Т-лимфоцитов к тимическим факторам. Он стимулирует синтез белка в лимфоцитах и усиливает их бластный ответ. Увеличивает антителообразование за счет стимуляции макрофагов (включая фагоцитоз и хемотаксис) и Т-хелперов, стимулирует хемотаксис и фагоцитоз полиморфноядерных лейкоцитов, увеличивает число моноцитов в крови. Более подробные исследования продемонстрировали, что левамизол может выполнять не только функции иммуностимулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, но и иммуномодулятора, несколько ослабляя чрезмерный и не действуя на нормальный иммунный ответ. Важно отметить, что левамизол активирует альтерна-тивный путь комплемента in vitro, за которым следует быстрая активация С5а in vitro и in vivo и быстрая агрегация гранулоцитов. Вероятно, с этим связана глубокая нейтропения, которую препарат может вызывать в организме.

Эффект левамизола наступает медленно и сохраняется непродолжительное время. Первые клинические признаки улучшения следует ожидать через 8-12 недель от начала лечения, а окончательное суждение об эффективности левамизола можно сделать через 4-6 месяцев.

Левамизол назначают в суточной дозе от 50 до 150 мг на один прием. Известны различные схемы использования препарата - ежедневная и прерывистая (прием левамизола 1-3 раза в неделю). При онкологических заболеваниях рекомендуется соблюдать принцип раннего (через 2-3 дня после химиотерапии или через 1 день поле лучевого лечения) назначения левамизола после лечения цитостатиками. Наиболее целесообразно использование препарата в комплексной терапии с другими препаратами.

В процессе лечения  у 25-30% больных развиваются разнообразные, в том числе опасные, осложнения. Наиболее тяжелыми следует считать нередко наблюдаемый агранулоцитоз, приводящий иногда к летальному исходу, и энцефалопатию с резкими головными болями и нарушениями ориентации больного (вплоть до коматозного состояния). Агранулоцитоз наиболее часто наблюдается у пациентов-ревматиков, редко (и только в тяжелых случаях) может неожиданно появляться и исчезать спустя 7-10 дней после прекращения лечения, может проявляться как бессимптомно, так и с симптомами гриппа. Возникновение даже незначительных симптомов этих осложнений требует срочной отмены препарата. Во время лечения левамизолом нельзя назначать большие дозы кортикостероидов или цитостатиков (число случаев возникновения побочных эффектов выше, когда он используется в комбинации, например, с 5-фторурацилом), а также одновременно использовать несколько противоревматических препаратов. Число лейкоцитов обычно нормализуется без прекращения терапии левамизолом. Тромбоцитопения большей частью также протекает бессимптомно. Сравнительно недавно выявлена стимуляция левамизолом всех субпопуляций Т-лимфоцитов, что требует осторожности при применении препарата, так как при повышении активности некоторых субпопуляций (например Т-хелперов/индукторов) в ряде случаев может наблюдаться клиническое ухудшение.

Леакадин (2-карбамоилазиридин). Иммуномодулирующая активность проявляется, главным образом, на фоне иммунодефицита, вызванного снижением общего количества иммунокомпетентных клеток или нарушением соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров. Помимо этого леакадин способствует повышению цитотоксичности клеток-киллеров и моноцитов, стмулирует противоопухолевый иммунитет. Препарат хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе, через гематоэнцефалический барьер.

Диуцифон - производное диаминодифенилсульфона с двумя остатками метилурацила, синтезированное в расчете на получение активного противолепрозного препарата с лучшей переносимостью, чем диаминодифенил-сульфон, и со стимулирующим влиянием на обменные процессы. Под влиянием диуцифона происходит активация клеток-продуцентов ИЛ-2 и значительное увеличение секреции ими этого цитокина. В результате просходит стимуляция Т-клеточного звена иммунитета, наблюдается повышение числа киллерных клеток. Препарат может быть использован не только для системного применения, но и для экстракорпоральной иммунофармакотерапии (например для лечения тяжелого атопического синдрома). Как стимулятор Т-клеточного иммунитета более активен, чем левамизол, в связи с чем может назначаться больным с Т-клеточными иммунодефицитами в тех случаях, когда применение левамизола нежелательно.

 

• Эндогенные  иммуностимуляторы и их синтетические аналоги

2.1. Препараты  тимуса, крастного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги (тималин, тимоген, тактивин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан, миелопид, спленин)

Препараты тимических пептидов и их синтетические аналоги (тималин, тимоген, тактивин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан) являются функциональными аналогами естественных тимических факторов, вырабатываемых в организме и представленых семействами тимозинов, тимопоэтинов и сывороточным тимическим фактором (тимулином). Данные цитокины продуцируются клетками тимуса и обеспечивают гуморальную регуляцию пролиферации и дифференцировки клеток периферической иммунной системы организма.

В основе механизма  действия данных препаратов лежит способность, связываясь со специфическими рецепторами, изменять образование и концентрацию в цитоплазме иммунокомпетентных клеток вторичных мессенджеров: цАМФ, И3Ф, ДАГ, ионов кальция с последующей передачей сигнала на различные индукторы. Ряд пептидных препаратов тимуса способны вызывать стимуляцию синтеза простогландинов группы Е, действие которых, вероятно, реализуется через цГМФ. Таким образом, изменяя в клетках соотношение цГМФ/цАМФ, пептидные препараты тимуса способны регулировать процессы пролиферации/дифференцировки иммунокомпе-тентных клеток. Иммуностимулирующее действие пептидов тимуса и их аналогов выражается в адекватном изменении функционального сосстояния клеток Т-системы иммунитета, тенденцией к восстановлению баланса субпопуляций Т-лимфоцитов и их функциональной активности. При этом сниженные показатели могут увеличива-ются, а гиперреактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений, близких к нормальному уровню, что свидетельствует о наличии у препаратов иммуномодулирующего эффекта. Под влиянием препаратов усиливается продукция альфа- и гамма-интерферонов. Помимо стимуляции Т-системы иммунитета, вторично, могут стимулировать В-систему и макрофагально/моноцитарное звено иммунитета, активность ЕК-клеток.

Тималин - препарат, представляющий собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Кроме иммуномодулирующего действия стимулирует также процессы регенерации и кроветворения (в случае их угнетения).

Тактивин (Т-активин) - препарат полипептидной природы, полученный из вилочковой железы крупного рогатого скота. Дополнительно способен восстанавливать функциональную активность стволовых клеток.

Близкими  к тактивину и тималину по происхождению и свойствам являются препараты тимактид и тимоптин.

Несколько отличается от ранее описаных препаратов вилозен - лиофилизированный диализат экстракта вилочковой железы крупного рогатого скота, содержащий соединения нуклеотидной и нуклеозидной природы, аминокислоты, олигопептиды, амины, неорганические соли. Наряду со стимуляцией пролиферации и дифференци-ровки Т-лимфоцитов, подавляет развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа. Назначается взрослым и детям старшего возраста при первых признаках заболевания или профилактически (до появления клинических симптомов). Используется только местно в виде капель в нос или интраназальных ингаляций. Показания к применению препарата представлены ниже.