Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги

Тимоген (глутамилтриптофан) - является синтетически полученным дипептидом, состоящим из остатков аминокислот - глутамина и триптофана. Идентичный по структуре иммуноактивный дипептид был выделен из препарата тимуса (тималина) методом высокоактивной жидкостной хромотографии. По иммуностимулирующему действию и показаниям к применению он в основном сходен с другими иммуностимуляторами.

Имунофан - гексапептид, синтетическое производное тимопоэтина. Обладает дополнительным антиоксидантным действием. Действие препарата начинает развиваться в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фаза). Во время быстрой фазы (2-3 суток) проявляются прежде всего антиокси-дантные свойства препарата, реализующиеся за счет стимуляции продукции церулоплазмина, лактоферина, активности каталазы. Как следствие - снижение процессов перекисного окисления белков и липидов клеточных мембран. В течение средней фазы (начинается через 2-3 суток и длится до 7-10) происходит усиление реакций фагоцитоза. И, наконец, медленная фаза (начинает развиваться на 7-10 сутки и продолжается до 4 месяцев) характеризуется иммунорегуляторным действием препарата. Имунофан оказывает выраженное влияние на продукцию специфических противовирусных и антибактериальных антител, не оказывая при этом влияния на продукцию реагиновых антител и не усиливая реакций гиперчувствительности немедленного типа. Препарат стимулирет продукцию IgА при его врожденной недостаточности.

Миелопид - иммуностимулирующий препарат пептидной природы, получаемый методом твердофазной экстракции из культуры клеток костного мозга млекопитающих (свиней или телят). В настоящее время выделены отдельные пептиды, у которых определены основные эффекты. Так, пептид МП1 обеспечивает иммунокоррегирующий эффект миелопида, восстанавливая и усиливая антителообразование при различных дефектах этого процесса. Мишенью являются Т-хелперы/индукторы, участвующие в антителообразовании. МП2 обладает противоопухолевой активностью: тормозит рост опухоли, снижает ее ингибирующее действие на Т-лимфоциты, восстанавливает их активность (в том числе пролиферативную). МП3 стимулирует фагоцитоз, МП4 усиливает дифференцировку клеток в костном мозге. При иммунодефицитных состояниях препарат восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, увеличивает абсолютное и относительное количество В-лимфоцитов в периферической крови, нормализует пролиферацию ЕК-клеток и соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов. Стимулирует продукцию антител на высоте иммунного ответа и функциональную активность иммунокомпетентных клеток. Преимущественное влияние оказывает на В-систему иммунитета.

Таким образом миелопид, стимулирует функциональную активность различных иммунокомпетентных клеток, участвующих в гуморальном ответе, увеличивает количество антител, тем самым повышая способность организма противостоять различным инфекционным агентам, ускоряя их инактивацию, обладая противоопухолевым эффектом. Действие препарата проявляется через 2-3 суток после начала лечения.

• Иммуноглобулины

Иммуноглобулинами называются белки, которые синтезируются  под влиянием антигена и специфически с ним реагируют. При электрофорезе  они локализуются в глобулиновых фракциях. Преобладающими иммуноглобулинами сыворотки, составляющими около 75 % общих иммуноглобулинов и 10-20 % общего белка сыворотки являются иммуноглобулины G (IgG). Иммуноглобулины G - это мономеры, включающие 4 субкласса (IgG1 - 77%; IgG2 - 11%; IgG3 - 9%; IgG4 - 3%), которые отличаются друг от друга по аминокислотному составу и антигенным свойствам. Их содержание в сыворотке крови колеблется от 8 до 16,8 мг/мл, период полураспада составляет 20-28 дней, а синтезируется в течение суток от 13 до 30 мг/кг. Антитела субклассов IgG1 и IgG4 специфически связыва-ются через Fc-фрагменты с возбудителем (иммунное опсонирование), взаимодействуют с Fc-рецепторами фагоцитов (макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов), способствуя тем самым фагоцитозу возбудителя. Антитела класса IgG играют основополагающую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителя с участием комплемента и опсонизируя фагоцитарные клетки. Они способны нейтрализвать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент, участвовать в реакции преципитации. IgG проходит через плаценту к плоду, и к моменту родов их концентрация достигает максимума, формируя антиинфекционный иммунитет у новорожденных, однако быстро снижается и в связи с чем ребенок в 3-4-месячном возрасте наименее устойчив к инфекционным заболеваниям.

Инфекции  обычно вызывают повышение в сыворотке  крови уровня иммуноглобулинов всех классов. Помимо инфекции повышение  уровня IgG наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, хроническом гепатите. Лимфопролиферативные заболевание иммуноглобулин - секретирующих клеток (плазмоцитомы) вызывают повышение уровня иммуноглобулинов одного класса. Снижение уровня иммуноглобулинов наблюдается при состояниях, связанных с массивной потерей белка из организма, при наследственных дефицитах или может быть проявлением паранеопластического процесса.

Иммуноглобулины М - это наиболее "ранние" из всех классов ИГ, включающие 2 субкласса: IgM1 (65%) и IgM2 (35%). Их концентрация в сыворотке крови колеблется от 0,5 до 1,9 г/л или 6% от общего содержания ИГ. За сутки синтезируется 3-17 мг/кг, а период их полураспада составляет 4-8 суток. Они не проникают через плаценту. IgM появляется у плода и участвует в антиинфекционной защите. Они способны агглютинировать бактерии, нейтрализовать вирусы, активировать комплемент. IgM играет важную роль в элиминации возбудителя из кровеносного русла, в активации фагоцитоза. Значительное повышение концентрации IgM в крови наблюдается при ряде инфекций (малярия, трипаносомозе) как у взрослых, так и у новорожденных. Он отличается высокой активностью в реакциях агглютинации, лизиса и связывания эндотоксинов грамотрицательных бактерий.

Иммуноглобулины А - это секреторные иммуноглобулины, включающие 2 субкласса: IgA1 (90%) и IgA2 (10%). Содержание IgA в сыворотке крови колеблется от 1,4 до 4,2 г/л или 13% от общего количества ИГ; ежедневно синтезируется от 3 до 50 мкг/кг. Период полураспада антител составляет 4-5 суток. IgA содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. Это основной вид иммуноглобулинов, участвующих в местном иммунитете. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой, нейтрализуют энтеротоксин, активируют фагоцитоз и комплемент. IgA не определяется у новорожденных. В слюне он появляется у детей в возрасте 2 месяца. Возраст 3 мес. определяется как критический период; этот период особенно важен для диагностики врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета.

Основная  масса IgM находится в плазме, а IgG и IgA распределяются примерно в одинаковых соотношениях между плазмой и межсосудистой тканью. Молекулы каждого класса иммуноглобулинов могут существовать как в виде свободных антител, так и в виде молекул, прикрепленных к клеточной мембране (т.е. служить в качестве рецепторов В-лимфоцитов).

Из множества  препаратов иммуноглобулинов наилучшими считаются препараты с сохранением  интактных молекул, то есть полученные без применения ферментов и химических модификаций.

Человеческий  поливалентный иммуноглобулин (интраглобин) - содержит в 1 мл раствора для инфузий белка плазмы человека 50 мг, при этом количество иммуноглобулина достигает 95% (IgM 6 мг, IgA 6 мг, IgG 38 мг). Используется для лечения врожденных иммунодефицитных состояний (врожденный полный или частичный иммунодефицит, вариационный иммунодефицит, тяжелые комбинированные иммунодефициты, синдром Вискотта-Алдриха); идиопатической тромбоцитарной пурпуры (особенно острые формы у детей); приобретенного иммунодефицита (хроническая лимфоцитарная лейкемия, СПИД у детей, трансплантация костного мозга и другие виды трансплантаций); синдрома Кавасаки (в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой); профилактики и терапия инфекционных заболеваний (в сочетании с антибиотиками), особенно сепсиса, вызываемого грамотрицательными или грамположительными бактериями и их токсинами.

• Интерфероны

Интерфероны - это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых  клеткой в процессе защитной реакции  на чужеродные агенты - вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие. Известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре и биологическим свойствам и составляющих три вида (a, b, g), объединенных в два типа (I - a и b, II - g). Одним из существенных различий между интерферонами I-го типа II-го типа (g-ИФН) является то, что индукторы типа I действуют на многие виды клеток, а индукторы типа II только на иммунокомпетентные. Соответственно, наиболее мощным иммуностимулирующим действием и способностью стимулировать неспецифическую защиту организма обладает g-ИФН.

Основными продуцентами g-ИФН являются Т-лимфоциты CD4+, то есть Т-хелперы 1-го типа (Tх1). Про-цесс синтеза зависит от присутствия вспомогательных клеток, в основном моноцитов и макрофагов. Последние не вырабатывают g-ИФН непосредственно сами, но в их присутствии синтез этого лимфокина резко усиливается. Также, помимо Т-лимфоцитов, возможными продуцентами g-ИФН могут быть В-лимфоциты в присутствии вспомогательных клеток.

Одним из главных  свойств g-ИФН является активация Тх1-лимфоцитов и макрофагов. Он ингибирует пролиферацию и усиливает функциональную активность цитолитических Т-лимфоцитов, а также может увеличивать количество Т-супрессоров за счет активации пула Ia+ макрофагов и непосредственной стимуляции пролиферации CD8+клеток. b-ИФН выступает как антагонист g-ИФН: он является мощным ингибитором Т-супрессоров.

g-ИФН активирует специфический клеточный иммунитет, с одной стороны, а с другой стимулирует естественные киллеры и цитотоксичность макрофагов, повышая неспецифическую резистентность организма. g-ИФН стимулирует созревание функционально неактивных пре-ЕK в активные формы, способные вступать в литический цикл и проявлять цитотоксические свойства в отношении различных клеток-мишеней путем активации механизмов выработки цитотоксических факторов. Интерферон необходим для нормального рециклинга ЕK, подготовки клетки к следующему литическому циклу. Он стимулирует цитотоксические и регуляторные функции моноцитов, также входящих в систему естественной цитотоксичности и способных модулировать активность ЕK

Препараты ИФН  усиливают фагоцитарную активность тканевых макрофагов и моноцитов  крови человека. g-ИФН восстанавливает дефектную функцию фагоцитов, повышает способность к фагоцитозу и антителозависимой клеточной цитотоксичности, усиливает окислительные процессы.

Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин) является ростовым фактором, способным облегчать пролиферацию и дифференцировку любой клетки, имеющей рецептор к нему. Такие рецепторы (так называемые tас-молекулы) присутствуют на поверхности CD4+ и ЕК клеток, а также на поверхности CD8+ клеток, которые превращаются в цитотоксические или супрессорные клетки.

Он продуцируется  субпопуляцией Т-лимфоцитов (Тх1) в ответ на антигенную стимуляцию и направленно влияет на пролиферацию тимоцитов, стимулирует активацию, рост и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, потенцирует антигенпрезентирующую и микробицидную функции макрофагов. ИЛ-2 способствует пролиферации, дифференцировке и активации естественных и лимфокинактивированных киллерных клеток, активирует опухоль-инфильтрирующие клетки. Увеличивает продукцию естественными киллерными клетками g-ИФН. Под влиянием ИЛ-2 усиливается проницаемость ГЭБ, в результате чего субпопуляции лимфоцитов CD8+, CD16+, CD25+ способны проникать через ГЭБ и лизировать опухолевые клетки. Это создаёт предпосылки для профилактического использования иммунотерапии ИЛ-2 после радикального хирургичекого вмешательства, направленного на борьбу с оставшимися клетками вокруг ложа удаленной опухоли. Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обусловливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизиро-ванных клеток.

Одним из важных показаний к назначению ИЛ-2 является сепсис различной этиологии, сопровождающийся снижением CD3+ и CD4+ лимфоцитов при отсутствии признаков эндотоксического шока. При нормальном или высоком уровне этих показателей использовать препараты ИЛ-2 не целесообразно. Также не требуется назначение препаратов ИЛ-2 в начальной (септицемической) стадии острого сепсиса, когда заболевание только развертывается и еще не достигло клинически выраженной тяжести и излечение вполне может наступить от одной только этиотропной терапии. Лечение подострого и, тем более, хронического сепсиса требует осторожного, индивидуаль-ного подхода при назначении ИЛ-2. В этих случаях может быть оправданным использование меньших доз препарата, основой для назначения которых должна быть квалифицированная оценка иммунного статуса пациентов.

Основным  вариантом системной реакции  на препарат, особенно при парентеральном введении, является повышение температуры  тела в ближайшие часы после его  ведения. Обычно температурный подъем не превышает 38,5оС и не требует специальной  коррекции. В редких случаях, когда температурная реакция становится неуправляемой и приобретает характер гипертермии, ее следует купировать внутривенным введением (диклофенака - 75 мг или кетопрофена - 50 мг.

• Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги

Главной мишенью действия препаратов микробного происхождения служат клетки моноцитарно-макрофагальной системы, основной функцией которых  является элиминация патогенов из организма. В свою очередь, последние, как правило, усиливают функциональную активность этих клеток, стимулируя фагоцитоз и микробицидность. Параллельно с этим происходит и активация цитотоксической функции макрофагов. Как правило, активированные моноциты и макрофаги начинают синтезировать ряд цитокинов: ИЛ-1 и 3, фактор некроза опухоли, колониестимулирующие факторы и др. Следствием этого является активация как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. Предполагается наличие у препаратов данной группы интерфероногенной активности.

Пирогенал представляет собой липополисахарид, образующийся в процессе жизнедеятельности Рseudomonas aeruginosa и других микроорганизмов. Его активность определяют биологическим путем и выражают в МПД (минимальная пирогенная доза).

После введения пирогенал вызывает кратковременную лейкопению, которая через несколько часов сменя-ется лейкоцитозом (число лейкоцитов в периферической крови увеличивается на 40-50%) в основном за счет палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. Этот эффект длится до суток. Активность нейтрофильных гранулоцитов под действием пирогенала возрастает уже через 12 часов после введения. В реакциях фагоцитоза существенно увеличиваются все показатели: фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, степень завершенности фагоцитоза, активность лизосомальных ферментов). Эти характеристики остаются повышенными даже после нормализации количества лейкоцитов в периферической крови.