Природные и синтетические антибиотики

которым относятся цитринин и койевая  кислота, имеющая следую-

следующую структуру:

 

3) Антибиотики  с несколькими О-гетероциклами,  например 

трихоцетин:

     7. Алициклические антибиотики.

1) Названное  семейство включает производные  циклопента-

на (саркомицин), циклогексана (актидион) и циклогептана(туевая кислота)  

2) К  алициклическим антибиотикам относятся также соединения, называемые олиготерпенами, которые имеют стероидные скелеты. В качестве примера такого типа антибиотика можно назвать фузидиевую кислоту (фузидин), образуемую культурой Fusidium coccineum:

     8. Ароматические антибиотики.

К этому  семейству относятся четыре группы антибиотиков.

1) Соединения бензола, в частности галловая кислота и хлорамфеникол:

2) Антибиотики,  структура которых имеет конденсированные  ароматические соединения, например  гризеофульвин:

3) Соединения, имеющие небензольные ароматические структуры, в частности новобиоцин:

4) Различные  производные ароматических соединений. К ним относится трихостатин:

Этот  антибиотик образуется Streptomyces hydroscopicus, подавподавляет развитие грибов родов Trichophyton, Candida.

     9. Алифатические антибиотики.

В указанное  семейство антибиотиков входит несколько групп соединений.

1) Производные  алканов, образуемые грибами базидиомицетами. В качестве примера можно назвать антибиотик, продуцируемый Clitocybe diatreta и получивший название «диатретин». Он имеет следующее строение:

2) Производные  алифатических карбоновых кислот, в том числе вариотин:

Этот  антибиотик вырабатывается грибом Paecilomyces varioti и 

находит применение в медицине при лечении  дерматомикозов.

3) Алифатические  соединения, содержащие S (аллицин) и 

Р (фосфономицин). Аллицин относится к серосодержащим соединениям:

Фосфономицин  — антибиотик, образуемый Streptomycesfradiae.

Он содержит остаток фосфорной кислоты и  имеет следующее 

строение:

     10. Холестеринподобные  антибиотики.

К этому  типу соединений относится антибиотик скваламин,

продуцируемый катрановой акулой семейства Squalidae.

     11. Смешанные антибиотики с неизвестным строением скелета молеку

          

     1.4  Механизмы  биологического действия

• Нарушение синтеза клеточной стенки посредством ингибирования синтеза пептидогликана (пенициллин, цефалоспорин, монобактамы), образования димеров и их переноса к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин, флавомицин) или синтеза хитина (никкомицин, туникамицин). Антибиотики, действующие по подобному механизму обладают бактерицидным действием, не убивают покоящиеся клетки и клетки, лишенные клеточной стенки.
• Нарушение функционирования мембран: нарушение целостности мембраны, образование ионных каналов, связывание ионов в комплексы, растворимые в липидах, и их транспортировка. Подобным образом действуют нистатин, грамицидины, полимиксины.
• Подавление синтеза нуклеиновых кислот: связывание с ДНК и препятствование продвижению РНК-полимеразы (актидин), сшивание цепей ДНК, что вызывает невозможность её расплетания (рубомицин), ингибирование ферментов.
• Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин).
• Нарушение синтеза белка: ингибирование активации и переноса аминокислот, функций рибосом (стрептомицин, тетрациклин, пуромицин).
• Ингибирование работы дыхательных ферментов (антимицины, олигомицины, ауровертин).

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     2 глава Антибиотики, образуемые грибами и лишайниками.

     Огромная  группа организмов, принадлежащая к грибам (известно около 100 тыс. видов), образует более 2500 разнообразных антибиотических веществ, отдельные представители которых завоевали всеобщее признание в качестве лечебных средств. Основная же часть грибных антибиотиков не нашла еще практического применения главным образом в силу своей высокой токсичности. Как отмечает З.Э. Беккер A988), характерная особенность антибиотиков, образуемых грибами, — отсутствие азота в структурах у большинства из них, а также преобладающий циклический (гетероциклический) тип строения. Однако наиболее ценными антибиотиками, продуцируемыми этими организмами, являются соединения, имеющие в своем составе азот.

     Рассмотрим  ограниченное число антибиотиков, образуемых некоторыми видами грибов (пенициллины, цефалоспорины, фузидиевая кислота, циклоспорины, гризеофульвин, трихотецин, фумагиллин и др.), применяющихся в медицинской и сельскохозяйственной практике.     2.1 Цефалоспорины (Cephalosporins)

По химическому  строению антибиотики принадлежат к группе C-лактамных соединений, близких к пенициллинам, в биосинтезе основного (цефемового) ядра которых участвуют две аминокислоты: L-цистеин и L-валин. Цефалоспорины — антибиотики, образуемые грибами из рода Cephalosporium. Основной продуцент этих антибиотиков — гриб С. acremonium, позднее переименованный в Лсгетоп'шт chrysogeпит, был выделен в 1945 г. Впервые сообщение о цефалоспорине было сделано в 1948 г. Джузеппе Бротцу. В культуральной жидкости гриба он обнаружил три варианта цефалоспорина: Р, N и С. Цефалоспорин С -главный антибиотик, на основе которого впоследствии были созданы многочисленные полусинтетические препараты с весьма ценными свойствами.

     По  биологическим свойствам эти антибиотики несколько отличаются от пенициллина. Цефалоспорины подавляют развитие грамположительных и грамотрицательных бактерий, но антибиотическая активность их гораздо ниже, чем у пенициллина. Подобно пенициллину, цефалоспорины содержат C-лактамное кольцо. Имеется аналогичный пенициллину фермент, катализирующий гидролиз C-лактамного кольца цефалоспорина С-цефалоспориназа. Гидролиз C-лактамного кольца цефалоспорина С при участии цефалоспориназы идет по следующей схеме:

Фермент цефалоспориназа образуется некоторыми бактериями, в частности культурой Enterobacter cloaceae. Молекула цефалоспорина имеет бициклическую структуру, состоящую из р-лакамного кольца и сопряженного с ним шестичленного дигидротиазинового кольца, и содержит D-cc-аминоадипиновую кислоту.При развитии Acremonium sp. как на синтетической, так и на натуральной среде неопределенного состава образуются три формы антибиотика: цефалоспорин С, цефалоспорин N (пенициллин N) и цефалоспорин Р. Пенициллин N впервые получен из культуры гриба в 1951 г. Позднее было установлено, что некоторые актиномицеты (S. clavuligerus, S. lipmanii, S. lactamdurans) наряду с биосинтезом цефамицина образуют и пенициллин N; S. cineriorectus sp. nov. синтезирует только пенициллин N.

Ниже  показано строение цефалоспорина С:

Избыток ионов аммония в среде меняет клеточную дифференциацию продуцента цефалоспорина С. У этого организма синтез щелочных экзопротеаз, пептидного антибиотика и конидиогенез контролируется единым механизмом — азотометаболитной репрессией.

 По-видимому, репрессирующее действие аминокислот у продуцента этого антибиотика осуществляется путем влияния ионов аммония. Соли аммония подавляют фрагментацию мицелия гриба в артроспоры и конидиогенез в глубинной культуре продуцента цефалоспорина С. При добавлении к синтетической среде D-L-меионина или D-L-норлейцина не позднее чем через 24 ч после начала развития гриба, т.е. в период максимального роста организма, а не в период биосинтеза антибиотика, наблюдается максимальное образование цефалоспорина С. Исключение из среды для развития указанных аминокислот снижает биосинтез антибиотика. Лизин подавляет выработку цефалоспорина, тогда как близкие к нему ацетилЬ-лизин и е-аминонкапроновая кислота стимулируют биосинтез антибиотика. Однако одновременное добавление к среде D-L-метионина @,3%) и L-лизина

@,2%) повышает  выход цефалоспорина С на 40%. По-видимому, основная роль метионина — стимулятора образования цефалоспорина — состоит в том, что аминокислота является источником серы для биосинтеза молекулы антибиотика. Добавление к среде бетаина (СН3)з1^+ • СН2СООН или близкого к нему холина (CH3KN+ ¦ СН2СН2ОН, особенно одновременно с метионином, стимулирует образование цефалоспорина С.Лучшими источниками углерода в среде оказались крахмал и декстрины.

     2.2 Полусинтетические аналоги цефалоспорина

Методом смешанного (биологического и химического) синтеза получено большое число (более 30 тыс.) аналогов цефалоспорина с весьма разнообразными спектрами биологического действия. Многие из этих соединений имеют важное практическое (клиническое) значение.

В результате химической модификации основного ядра цефалоспорина — 7аминоцефалоспорановой кислоты. 

удалось получить ценные лечебные препараты.7-Аминоцефалоспорановую кислоту легко получают в результате отщепления остатка аминоадипиновой кислоты от молекулы цефалоспорина С под действием фермента ацилазы или химическим путем.

     Модификация основного ядра цефалоспорина может происходить с двух сторон молекулы. Химическим или биокаталитическим (под действием фермента эстеразы) путем можно отщепить правую ацетокси-группировку (ООС-СН3) 7-аминоцефалоспорановой кислоты с образованием 7аминодеацетоксицефалоспорановой кислоты.

На основе 7-аминоцефалоспорановой и 7-аминодеацетоксицефалоспорановой кислот удается получить большое число полусинтетических антибиотиков, широко применяющихся в медицинской практике. Первые полусинтетические цефалоспорины (цефалоридин и цефалотин) были синтезированы в 60-х гг. Позднее были получены полусинтетические цефамицины (цефотетан, цефокситин и др.). К настоящему времени полусинтетических цефалоспоринов насчитывается уже более 30 тыс., из них около 100 внедрены в медицинскую практику или проходят клинические и доклинические испытания. Эти препараты имеют различную антимикробную активность, отличаются стабильностью к действию р-лактамаз и эффективностью при лечении тех или иных заболеваний. В зависимости от названных свойств и времени их получения цефалоспорины подразделяют на четыре поколения.

     Цефалоспорины I поколения (цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин и др.) обладают высокой биологической активностью в отношении стафилококков, стрептококков, пневмококков, многих видов энтеробактерий, в том числе Е. coli, Proteus mirabilis.

Цефалоспорины II поколения (цефамандол, цефокситин, цефуроксим и др.) характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, устойчивы к действию р-лактамаз. Они не оказывают заметного действия на энтерококки, Pseudomonas aeruginosa.

     Цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефаклор, цефтазидим, цефтриаксон, цефтизоксим, цефоперазон, цефпирамид и ряд других) отличаются высокой антимикробной активностью в отношении энтеробактерий, в том числе устойчивых к другим антибиотикам. Группа цефалоспоринов, относящихся к III поколению, устойчива к действию рлактамаз, образуемых грамотрицательными бактериями. Для них характерна повышенная антибиотическая активность в отношении Е. coli, ряда штаммов Proteus, Enterobacter. Вместе с тем они обладают умеренной активностью по отношению к стафилококкам. Особый интерес представляет цефтриаксон, цефпирамид. Цефтриаксон способен в течение длительного периода времени сохраняться в организме больного: период его полувыделения из организма человека составляет 8 ч. Эта особенность препарат позволяет применять его всего лишь раз в день.

     Цефпирамид (тамицин) обладает широким спектром антибактериального действия. Он подавляет рост аэробных и анаэробных форм грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефпирамид легко проникает через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками. Находит применение в медицинской практике при лечении различных бактериальных инфекций, в том числе при лечении заболеваний верхних дыхательных путей, хирурги-