Противовирусные препараты

ВВЕДЕНИЕ

Вирусы  – неклеточные формы жизни, обладающие собственным геном и способные к воспроизведению лишь в клетках более высокоразвитых существ. Для вирусов характерны две формы существования: внеклеточная и внутриклеточная (репродуцирующаяся). Вирусы по составу различаются на две большие группы: простые и сложные. Первые состоят только из белка и нуклеиновой кислоты, тогда как вирусы сложные наряду с этими компонентами содержат в своем составе липиды, углеводы в виде гликопротеидов. Для вирусов характерно большое разнообразие форм нуклеиновых кислот, в том числе таких форм РНК и ДНК, которые отсутствуют у клеточных форм жизни.

Размножение вирусов происходит в клетке. Многие вирусы поглощаются  клеткой путем пиноцитоза. Попав  в клетку, они освобождаются от оболочки. Первые этапы развития вирусов  в клетке в общих чертах состоят  в том, что строятся так называемые ранние белки, т.е. белки ферменты, необходимые  вирусу для репликации их нуклеиновых  кислот. Так называемые поздние белки  участвуют в образовании белковых оболочек дочерних вироспор. Из ферментов у вирусов содержащих ДНК, одним из первых синтезируется полимераза РНК, которая строит на нити ДНК информационную РНК. Эта РНК попадает на рибосомы нити и происходит синтез других белков вирусной частицы.

Вирусы, содержащие РНК, синтезируют  полимеразу, катализирующую синтез новых  частиц вирусной РНК; эта РНК переходит  на рибосомы и контролирует синтез белка капсида. Вирус, содержащий РНК, не нуждается в ДНК для размножения и передачи генетической информации.

Вирусы вызывают различные  болезни. Вирусные болезни весьма разнообразны и зависят от природы вирусов, их вирулентности, путей проникновения  в организм и преодоления естественных защитных барьеров организма. Заражение  может произойти через воздух, пищу, молоко, воду, через различные  предметы, через укус кровососущих членистоногих (комаров, москитов и  клещей). Один из факторов естественной защиты клетки от вирусов – выработка  клетками интерферона – вещества, создающего резистентность клетки к вирусу, хотя это защитное действие и кратковременно.

Интерферон  – низкомолекулярный белок с противовирусными свойствами, содержащий некоторое количество углеводов, включая глюкозамин. Открыт в 1957г. Айзеком и Линденманом . Основное свойство интерферона заключается в противовирусном действии, проявляющемся в подавлении размножения инфекционных и онкогенных вирусов. Самым активным интерфероном является интерферон человека. Интерферон не обладает избирательной противовирусной активностью и действует практически на все вирусы.

Интерферон непосредственно  не инактивирует вирусы или их нуклеиновые  кислоты, не препятствует адсорбции  и проникновению вируса в клетку, а также его депротеинизации. Интерферон проявляет свое действие на внутриклеточном этапе репродукции  вируса. Механизм взаимодействия интерферона  с клетками, в которых он индуцирует антивирусное состояние, остается неясным. По данным одних авторов, интерферон может индуцировать антивирусное состояние  в клетках без обнаружения  потери активности, по другим защитное действие интерферона связано с  интенсивностью его поглощения.

Допускается действие интерферона  на уровне, как трансляции, так и  транскрипции. В пользу первого свидетельствуют  данные о том, что интерферон, не влияя на синтез вирусоспецифической РНК, ингибирует синтез вирусных белков. Он не только уменьшает количество образующихся вирусоспецифических полипептидов в зараженных клетках, но приводит также к укорочению полипептидных цепей. Предполагают, что интерферон может модифицировать вирусную РНК настолько, что она утрачивает способность участвовать в образовании полисом.

Сторонники действия интерферона  на уровне транскрипции опираются на данные об ингибиторном действии интерферона  на транскрипцию ранней вирусной РНК. Эта ингибиция связана с подавлением вирусиндуцированного синтеза, обусловленного вирионной РНК – зависимой полимеразой. Наиболее распространенным является предположение о том, что в результате воздействия интерферона нарушается трансляция, что обуславливает невозможность осуществления последующих этапов в репродукции вируса.

Существует множество  агентов, которые способствуют образованию  интерферона в клетках и тканях. Их называют индукторами интерферона.

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Создание противовирусных средств является одной из наиболее сложных задач химиотерапии инфекций. Связано это с тем, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. В процессе размножения вирусы в основном используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, определенным образом модифицируя его. В связи с этим крайне трудно находить избирательно действующие средства, которые поражали бы вирусы , не повреждая клетки «хозяина». Тем не менее за последние годы появились отдельные противовирусные препараты, которые обладают определенной избирательностью действия в отношении зараженных вирусом клеток и подавляют репликативный цикл вируса. В этом отношении привлекают внимание некоторые аналоги нуклеозидов, обладающие относительно избирательным действием на вирусы. Такая возможность основана на том, что некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая) после проникновения в клетки индуцируют образование своих ферментов, которые могут отличаться по распознанию субстрата по сравнению с аналогичными ферментами самой клетки.

К числу таких ферментов  относятся, например, дезокситилендинкиназы и ДНК-полимеразы. Так, напрмер, ацилогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется вирусной дезокситимидинкиназой и в виде трифосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей степени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин действует по иному принципу: в виде 5 – трифосфата, он специфически угнетает РНК-полимерную транскриптазу ДНК вирусов. Полученные данные весьма перспективны для создания новых избирательно действующих противовирусных средств.

2. ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ  ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Первым препаратом, предложенным в качестве специфического противовирусного средства, был тиосемикарбазон, вирулоцидное действие которого описал Г.Домагк (1946) . Препарат этой группы тиоцетозон обладает некоторой противовирусной активностью, но недостаточно эффективен; его используют в качестве противотуберкулезного средства. Производные этой группы 1, 4-бензохинон-гуанил-гидразинотио-семикарбазон под названием «фарингосепт» (faringosept,Румыния)применяют в виде «перлингвальных» (рассасываемых в полости рта) таблеток для лечения инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (тонзиллит, стоматит и др.)

В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий репродукцию вирусов оспы, а в 1959 г. - нуклеозид идоксуридин, оказавшийся эффективным антивирусным средством, подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого использования идоксуридина, но он сохранился как эффективное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических керотитах. Вслед за идоксуридином стали получать другие нуклеозиды, среди которых выявлены высокоэффективные противовирусные препараты, в том числе ацикловир, рибамидин (рибовирин) и другие. В 1964г. был синтезирован амантадин (мидантин), затем ремантадин и другие производные адамантана оказавшиеся эффективными противовирусными средствами. Выдающимся открытием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. Современная технология рекомбинации ДНК (генетической инженерии) открыла возможность широкого использования интерферонов для лечения и профилактики вирусных и других заболеваний.

Выдающимся событием явилось  открытие эндогенного интерферона  и установление его противовирусной  активности. До 1957 года интерфероны  рассматривали как любопытный биологический  феномен. Период 1957 – 1967 гг был посвящен исследованию общих закономерностей продукции и действия интерферона. В процессе этой работы установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его получения и очистки.

В 1967 году была доказана ведущая  роль высокомолекулярных двунитевых РНК в индукции интерферона и начат поиск наиболее активных препаратов , имеющих перспективу клинического использования .

В течении следующих тринадцати лет (1967 – 1980 годы) был изучен антитулюрогенный эффект интерферона и его индукторов, экспериментально обоснованны принципы супериндукции интерферона. В этот же период было теоретически обоснованно существование сложного многокомпонентного механизма продукции и действие интерферона , что в дальнейшем завершилось выявлением генов и информационных РНК для интерферона и ферментов, осуществляющих его действие. 80 – е годы ознаменовались такими крупными событиями в изучении интерферона и его индукторов:

1) окончательно оформилось  учение о системе интерферона;

2) с помощью методов  генной инженерии получены перспективные  для клинического использования  препараты интерферона;

3) доказана множественность  генов интерферона (у человека  их число приближается к 30);

4) определены показания  и противопоказания для клинического  использования интерферонов и  их индукторов.

В 80 – 90 годы установлено, что  действие ряда иммуностимулирующих  и противовирусных средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона .

Отечественными исследователями  разработан ряд синтетических и  природных (растительного происхождения) препаратов для системного и местного применения при вирусных заболеваниях (бонафтон, арбидол, оксолин, дейтиформин, теброфен, алпизарин и др.). В настоящее время установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств связано с их интерферонной активностью, т.е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона.

Хронологическая таблица  противовирусных событий

год	События
1946	Предложен в качестве противовирусного средства тиосемикарбазон. Действие описал Г. Домагк
50-е г.	Открыт метисазон
1957	Открыт интерферон Айзексом и Линденманом
1957–1967	Исследованы общие закономерности продукции и действия интерферона. Установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его  получения и очистки
1959	Открыт идоксуридин, действующий против вируса простого герпеса
1964	Синтезирован адамантан, затем ремантадин и другие производные адамантана
1970	Открыт тилорон, индуктор интерферона
1967–1980 годы	Был изучен антитулюрогенный эффект интерферона и его индукторов, экспериментально обоснованны принципы супериндукции интерферона
80–90 годы	Установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных  средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона

 

3. Классификация  противовирусных препаратов

Группа	Препараты
Противогерпетические	Ацикловир Валацикловир Пенцикловир Фамцикловир
Противоцитомегаловирусные	Ганцикловир Фоскарнет
Противогриппозные Блокаторы М2-каналов    Ингибиторы нейроаминидазы	Амантадин Римантадин Занамивир Озельтамивир
С расширенным спектром активности	Рибавирин Ламивудин Интерфероны

 

4.Основные механизмы действия  противовирусных препаратов

На стадии заражения вирус адсорбируется  на клеточной мембране и проникает  в клетку. В этот период применяются  препараты, нарушающие этот процесс: растворимые  ложные рецепторы, антитела к мембранным рецепторам, ингибиторы слияния вируса с клеточной мембраной.

 
На стадии пенетрации вируса, когда происходит депротеинизация вириона и «раздевание» нуклеопротеида, эффективны блокаторы ионных каналов и стабилизаторы капсида.

 
На следующем этапе начинается внутриклеточный синтез вирусных компонентов. На этом этапе эффективны ингибиторы вирусных ДНК-полимераз, РНК-полимераз, обратной транскриптазы, геликазы, праймазы, интегразы. На трансляцию вирусных белков действуют интерфероны, антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и ингибиторы регуляторных белков, которые активно воздействует на сборку вируса.

 
Заключительный этап репликационного  цикла включает выход дочерних вирионов из клетки и гибель инфицированной клетки-хозяина. На этом этапе эффективны ингибиторы нейраминидазы, противовирусные  антитела и цитотоксические лимфоциты.

 

 

 

ЛИ5.1ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

В данную группу входят ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир.

АЦИКЛОВИР

Зовиракс, Виролекс

Является родоначальником  группы ингибиторов вирусной ДНК-полимеразы.

Фармакодинамика

Противовирусным действием обладает активный метаболит ацикловира - ацикловир трифосфат, который образуется в клетках, пораженных герпетическими вирусами. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловир трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. В здоровых клетках концентрации ацикловира трифосфата в 40-100 раз ниже, чем в клетках, пораженных вирусами, поэтому цитотоксичность препарата минимальна.

Спектр активности