Противовирусные препараты

Биодоступность при приеме внутрь - 86-88%. Распределяется во многие ткани и секреты, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Т_1/2 - 5-7 ч, при почечной недостаточности возможно удлинение.

Нежелательные реакции

Как правило, хорошо переносится. В  редких случаях вызывает лактацидоз и гепатомегалию со стеатозом, которые, возможно, связаны с нарушением функции митохондрий.

Показания

• Хронический гепатит В.

Предупреждение

При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ, если имеет место двойное инфицирование.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 0,1 г один раз в день в течение года; у ВИЧ-инфицированных пациентов - по 0,15 г каждые 12 ч.

Форма выпуска

Таблетки по 0,1 г.

 
 

5.5ИНТЕРФЕРОНЫ

Интерфероны - группа биологически активных белков, синтезируемых клеткой в  процессе защитной реакции. Интерферон секретируется во внеклеточную жидкость и через рецепторы действует  на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь - вирусам. Интерфероны  не обладают специфичностью и подавляют  репликацию различных вирусов. Основной механизм противовирусного действия интерферона  заключается в подавлении синтеза  вирусных белков.

По структуре и биологическим  свойствам интерфероны подразделяются на три вида: α, β, γ. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные интерфероны. Наиболее широко как противовирусные препараты используются рекомбинантные интерфероны альфа. В последние годы разработаны пегилированные интерфероны (пегинтерфероны), получаемые путём присоединения полиэтиленгликоля и обладающие более высоким периодом полувыведения и клинической эффективностью.

ИНТЕРФЕРОН-АЛЬФА: ОБЩИЕ СВОЙСТВА

Фармакокинетика

Являясь белком, интерферон-альфа  разрушается в ЖКТ, поэтому применяется  только парентерально. При внутримышечном введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Подвергается быстрой инактивации в почках, в меньшей степени - в печени. Т_1/2 - 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Пегинтерферон альфа имеет более длительный Т_1/2.

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции рекомбинантных интерферонов-альфа являются дозозависимыми.

Ранние (чаще на первой неделе лечения).

• Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок, как правило, исчезает после 4-5 инъекций и не требует снижения дозы или отмены препарата.

 
Меры профилактики: назначение парацетамола перед введением интерферона.

Поздние (на 2-6 неделе терапии, нередко бывают причиной отмены интерферона).

• Гематотоксичность - анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
• Нейротоксичность - сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги.
• Кардиотоксичность - аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия.
• Аутоиммунный тиреоидит.
• Гиперлипидемия.
• Аллопеция, кожные высыпания. 
  Меры контроля: контроль кроветворения, уровня печеночных ферментов, электролитов, ЭКГ.

Лекарственные взаимодействия

Интерферон альфа ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), поэтому может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови.

В связи с риском возникновения  нежелательных реакций со стороны  ЦНС следует с особой осторожностью  применять одновременно с интерфероном альфа наркотические, снотворные и  седативные препараты.

Показания

• Хронический гепатит В (при наличии репликации вируса: HBV, ДНК, HBeAg, в сыворотке крови) и повышенного уровня трансаминаз.
• Острый гепатит С.
• Хронический гепатит С (HCV РНК в сыворотке крови), повышенный уровень трансаминаз.

Противопоказания

Абсолютные

• Психоз (на момент лечения или в анамнезе).
• Тяжелая депрессия.
• Нейтропения или тромбоцитопения.
• Тяжелая патология сердца.
• Декомпенсированный цирроз печени.
• Неконтролируемые судороги.
• Трансплантация органов (кроме печени).

 

Относительные

• Аутоиммунные заболевания.
• Неконтролируемый диабет.

Дозировка

Взрослые

Хронический гепатит В

По 5 млн МЕ ежедневно или по 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 месяцев.

Острый гепатит С

Режим высоких доз - по 10 млн МЕ ежедневно до нормализации трансаминаз, далее 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим средних доз - по 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 2 месяцев, далее 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев.

При плохой переносимости переходить на режим малых доз по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течении 3-6 месяцев.

Хронический гепатит С

Монотерапия - по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. При отсутствии ответа (сохранение HCV РНК в сыворотке крови) через 3 месяца от начала терапии целесообразно проведение комбинированной терапии.

Комбинированная терапия:

1) Интерферон альфа + рибавирин. При массе тела ≤75 кг интерферон альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1 г/сут (2 капсулы утром + 3 капсулы вечером). При массе тела >75 кг интерферон альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1,2 г/сут (3 капсулы утром + 3 капсулы вечером).

2) Пегинтерферон альфа-2b + рибавирин. При массе тела <65 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 гк/кг 1 раз в неделю, рибавирин 0,8 г/сут. При массе тела 65-85 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 гк/кг 1 раз в неделю, рибавирин 1 г/сут. При массе тела >85 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 мгк/кг 1 раз в неделю, рибавирн 1,2 г/сут.

При хроническом гепатите С - по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев, при нормализации уровня трансаминаз и снижении концентрации HCV РНК - введение в той же дозе в течение 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК, доза может быть повышена до 5 млн МЕ 3 раза в неделю.

Дети старше 1 года

Эффективность и безопасность интерферонов у детей окончательно не установлены. В законченных к настоящему моменту контролируемых исследованиях выявлена эффективность следующих режимов терапии: хронический гепатит В - 6 млн МЕ/м² поверхности тела 3 раза в неделю в течение 6 месяцев; хронический гепатит С - 3-5 млн МЕ/м² 3 раза в неделю в течение 12 месяцев.

ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНА  АЛЬФА

Рекомбинантные интерфероны

Все коммерческие препараты этой группы представляют собой рекомбинантную форму человеческого α₂-интерферона, поэтому их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют инетрферон альфа-2а и интерферон альфа-2b, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности.

 

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а

Роферон-А, Реаферон

Формы выпуска

Флаконы и ампулы по 3, 9 и 18 млн МЕ (Роферон-А) и ампулы по 1 млн МЕ (Реаферон) порошка для приготовления раствора для инъекций.

 

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b

Интрон-А, Реальдирон

Формы выпуска

Флаконы по 1, 3, 5 и 10 млн МЕ (Интрон-А) и ампулы по 1, 3 и 6 млн МЕ (Реальдирон) порошка для приготовления раствора для инъекций.

 

ПЕГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b

ПегИнтрон

Соединение интерферона альфа-2b с полиэтиленгликолем (Пегилированый интерферон альфа-2b). Обладает пролонгированым эффектом и более высокой терапевтической активностью. Назначается 1 раз в неделю. Рекомендован для лечения гепатита С у лиц, имеющих противопоказания к рибавирину, а также в случае отмены рибавирина вследствие развития анемии.

Формы выпуска

Флаконы по 50, 80 и 100 мкг порошка  для приготовления раствора для  инъекций.

ЛИТЕРАТУРА

1. Машковский М.Д. Лекарственные препараты. Т.2. – Москва «Медицина», 1993.367с.

2. Харкевич Д.А.Фармакология. – Москва «Медицина», 1996.425с.

3. БМЭ/ Под ред. Б.В. Петровского. – М. «Сов. Энциклопедия», 1976. БСЭ/Под ред. Прохорова. – М.«Сов.Энциклопедия», 1976.673с.

5. Машковский М.Д. Лекарственные препараты. Т.2. – Харьков «Торсинг»,2000 г.423с.

6. Михайлов Клиническая  фармакология. – М. «Медицина»,1983, 258с.

7. Andrews. Edwin R, Fleming Roberts W, Girisar J. Martin, Kihm James C. ,Wenstup David L, Mayer Gerald D. «J. Med. Chem», 1974, 17, №8 882 – 886 (англ). (РЖХ, 8ж326, 1975).

8. О синтезе 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуорен-9-он. Богатский А. В. Грень А. И. Литвинова Л. А. Лемпарт Г. В. «Доклад АН УССР» 1976г, Б, №7 610 – 612 (ред. англ.). (РЖХ, 7ж141, 1977).

9. Новые пути синтеза  хлоргидрата тилорона. Burke Sister M., Jeullie Madeleine M. «Synth. Communs», 2003, 6, №5 371 –376 (англ)..

10. Получение 6-бромнафтохинона-1,2 с нитрозодисульфонатом калия.«Z. Chem». 2003г, 13, №6, 216 (нем).

11. Бонафтон – ¹⁴С. Кивокурцева Л. Н., Булот А. Д., Боброва Н. С. «Меченные биологически-активные вещества» (Москва), 2005г, №4, 54-59..

12. Прикладная иммунология.  Под редакцией Сохина А.А. и  Чернушенко Е.Ф.- Киев, 1994

13. Современные аспекты  применения интерферонов и других  иммуномодуляторов. Сборник научный трудов.- Москва, 2005 г.

14. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология.- Москва, 2007 г.