Сахарный диабет

       Сахарный  диабет (СД) - эндокринное заболевание, характери-зующееся синдромом хронической гипергликемии, являющейся следствием недостаточной продукции или действия инсулина, что приводит к нарушению всех видов обмена веществ, прежде всего углеводного, поражению сосудов (ангиопатии), нервной системы (нейропатии), а также других органов и систем. 

       Согласно  определению ВОЗ (1985) -- сахарный диабет - состояние хронической гипергликемии, обусловленное воздействием на организм генетических и экзогенных факторов. 

       Распространенность  сахарного диабета среди населения различных стран колеблется от 2 до 4%. В настоящее время в мире насчитывается около 120 млн. больных сахарным диабетом. 

         Два основных типа сахарного  диабета: инсулинзависимый сахарный  диабет (ИЗСД) или СД I типа и инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) или СД II типа. При ИЗСД имеет место резко выраженная недостаточность секреции инсулина В(b)-клетками островков Лангерганса (абсолютная инсулиновая недостаточность), больные нуждаются в постоянной, пожизненной терапии инсулином, т.е. являются инсулинзависимыми. При ИНСД на первый план выступает недостаточность действия инсу-лина, развивается резистентность периферических тканей к инсу-лину (относительная инсулиновая недостаточность). Заместитель-ная терапия инсулином при ИНСД, как правило, не проводится. Больные лечатся диетой и пероральными гипогликемизирующими средствами. В последние годы установлено, что при ИНСД имеет место нарушение ранней фазы секреции инсулина. 

Классификация сахарного диабета и других категорий нарушения толерантности к глюкозе (ВОЗ, 1985) 

1. Клинические  классы 

1.1. Сахарный  диабет: 

1.1.1. Инсулинзависимый  сахарный диабет. 

1.1.2. Инсулиннезависимый  сахарный диабет: 

* у лиц с  нормальной массой тела; 

* у лиц с  ожирением. 

1.1.3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью пита-ния. 

1.1.4. Другие типы  сахарного диабета, связанные  с определен-ными состояниями  и синдромами: 

* заболеваниями  поджелудочной железы; 

* заболеваниями  гормональной природы; 

* состояниями,  вызванными лекарственными средствами или воздействием химических веществ; 

* изменением  инсулина или его рецепторов; 

* определенными  генетическими синдромами; 

* смешанными  состояниями. 

1.2. Нарушенная  толерантность к глюкозе: 

* у лиц с  нормальной массой тела; 

* у лиц с ожирением; 

* нарушенная  толерантность к глюкозе, связанная  с другими состояниями и синдромами. 

1.3. Сахарный  диабет беременных. 

2. Статистически  достоверные классы риска (лица  с нормаль-ной толерантностью  к глюкозе, но со значительно  увеличенным риском развития сахарного диабета): 

* предшествовавшие  нарушения толерантности к глюкозе; 

* потенциальные  нарушения толерантности к глюкозе. 

Классификация сахарного диабета (М. И. Балаболкин, 1989) 

1.1. Клинические  формы диабета. 

1.1.1. Инсулинзависимый диабет (диабет I типа). 

1.1.2. Инсулиннезависимый  диабет (диабет II типа). 

1.1.3. Другие формы  диабета (вторичный, или симптоматиче-ский, сахарный диабет): 

* эндокринного  генеза (синдром Иценко-Кушинга,  акро-мегалия, диффузный токсический  зоб, феохромоцитома); 

* заболевания  поджелудочной железы (опухоль, воспа-ление,  резекция, гемохроматоз и др.); 

* другие, более  редкие формы диабета (после  приема раз- личных лекарственных  препаратов, врожденные гене-тические  дефекты и др.). 

1.1.4. Диабет беременных. 

2. Степень тяжести  диабета: 

2.1.1. Легкая (I степень). 

2.1.2. Средняя  (II степень). 

2.1.3. Тяжелая  (III степень). 

3. Состояние  компенсации: 

3.1.1. Компенсация. 

3.1.2. Субкомпенсация. 

3.1.3. Декомпенсация. 

4. Острые осложнения  диабета (часто как результат неадекват-ной терапии): 

4.1.1. Кетоацидотическая  кома. 

4.1.2. Гиперосмолярная  кома. 

4.1.3. Лактацидотическая  кома. 

4.1.4. Гипогликемическая  кома 

5. Поздние осложнения  диабета: 

5.1.1. Микроангиопатии  (ретинопатия, нефропатия). 

5.1.2. Макроангиопатия. 

5.1.3. Нейропатия. 

6. Поражение  других органов и систем (энтеропатия,  гепатопатия, катаракта, остеоартропатия,  дермопатия и др.). 

7. Осложнения  терапии: 

7.1.1. Инсулинотерапии  (местная аллергическая реакция,  ана-филактический шок, липоатрофия). 

7.1.2. Пероральными  сахароснижающими средствами (аллерги-ческие  реакции, нарушение функции желудочно-кишечного  тракта и др.). 
 

Инсулинзависимый  сахарный диабет 

    Инсулинзависимый  сахарный диабет (ИЗСД) -- аутоиммунное заболевание, развивающееся при  наследственной предрасполо-женности к нему под действием провоцирующих факторов внеш-ней среды (вирусная инфекция?, цитотоксические вещества?). 

    Вероятность развития заболевания повышают следующие  факторы риска ИЗСД: 

    * отягощенная  по сахарному диабету наследственность; 

    * аутоиммунные  заболевания, в первую очередь  эндокринные (аутоиммунный тиреоидит,  хроническая недостаточность коры  надпочечников); 

    *вирусные  инфекции, вызывающие воспаление  островков Лангерганса (инсулит)  и поражение (b-клеток). 

    Этиология

    Генетические  факторы и маркеры

    В настоящее время роль генетического  фактора как причины сахарного  диабета окончательно доказана. Это  основной этиологи-ческий фактор сахарного  диабета.

    ИЗСД  считается полигенным заболеванием, в основе которого лежат по меньшей мере 2 мутантных диабетических гена в 6 хро-мосоме. Они связаны с HLA-системой (Д-локусом), которая опре-деляет индивидуальный, генетически обусловленный ответ орга-низма и b-клеток на различные антигены.

    Гипотеза  полигенного наследования ИЗСД предполагает, что при ИЗСД имеются два мутантных гена (или две группы генов), которые рецессивным путем передают по наследству предраспо-ложенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата или повышенную чувствительность b-клеток к вирусным антиге-нам либо ослабленный противовирусный иммунитет.

    Генетическая  предрасположенность к ИЗСД связана  с опреде-ленными генами HLA-системы, которые считаются маркерами  этой предрасположенности.

    Согласно  Д. Фостер (1987) один из генов восприимчивости  к ИЗСД расположен на 6 хромосоме, так как имеется выраженная связь между ИЗСД и определенными антигенами лейкоцитов че-ловека (НLА), которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, локализованными на этой хромосоме.

    В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в разви-тии иммунных реакций, гены главного комплекса гистосовмести-мости подразделяются на 3 класса. Гены I класса включают локусы А, В, С, которые кодируют антигены, присутствующие на всех ядросодержащих клетках, их функция заключается прежде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Гены II класса располо-жены в D-области, которая включает локусы DP, DQ, DR. Гены этих локусов кодируют антигены, которые экспрессируются толь-ко на иммунокомпетентных клетках: моноцитах, Т-лимфоцитах, b-лимфоцитах. Гены III класса кодируют компоненты комплемен-та, фактора некроза опухоли и транспортеров, связанных с процессингом антигена.

    В последние годы сформировалось представление  о том, что в наследовании ИЗСД, кроме генов НLА-системы (хромосома 6), принимает участие также ген, кодирующий синтез инсулина (хромосома 11); ген, кодирующий синтез тяжелой цепи иммуноглобулинов (хромосома 14); ген, отвечающий за синтез b-цепи Т-клеточного рецептора (хромосома 7) и др. 

    У лиц с наличием генетической предрасположенности  к ИЗСД изменена реакция на факторы окружающей среды. У них ослаблен противовирусный иммунитет и они чрезвычайно подвержены цитотоксическому повреждению b-клеток вирусами и химическими агентами. 

    Вирусная  инфекция

    Вирусная  инфекция может являться фактором, провоцирую-щим развитие ИЗСД. Наиболее часто появлению клиники ИЗСД предшествуют следующие вирусные инфекции: краснуха (вирус краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной железы, на-капливается и может реплицироваться в них); вирус Коксаки В, вирус гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате); эпидемического паротита (через 1-2 года после эпидемии паротита резко увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей); инфекцион-ного мононуклеоза; цитомегаловирус; вирус гриппа и др. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждается сезонностью заболеваемости (часто впервые диагностируемые случаи ИЗСД у детей приходятся на осенние и зимние месяцы с пиком заболеваемости в октябре и январе); обнаружением высоких тит-ров антител к вирусам в крови больных ИЗСД; обнаружением с помощью иммунофлуоресцентных методов исследования вирусных частиц в островках Лангерганса у людей, умерших от ИЗСД. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждена в экспери-ментальных исследованиях. М. И. Балаболкин (1994) указывает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенно-стью к ИЗСД участвует в развитии заболевания следующим обра-зом: 

    * вызывает  острое повреждение b-клеток (вирус  Коксаки); 

    * приводит  к персистенции вируса (врожденная  цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реак-ций в островковой ткани. 

    Патогенез 

    В патогенетическом плане различают  три вида ИЗСД: вирусиндуцированный, аутоиммунный, смешанный аутоиммунно-вирусинпуцированный.  

    Копенгагенская  модель (Nerup и соавт., 1989). Согласно копен-гагенской модели, патогенез ИЗСД выглядит следующим образом: 

    * антигены  панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксические химические вещества  и др.), поступившие в организм, с одной стороны, повреждают b-клетки  и приводят к высвобож-дению  антигена b-клеток; с другой стороны, поступившие из-вне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты ан-тигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовав-шийся комплекс выходит на поверхность макрофага (т.е. про-исходит экспрессия антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является g-интерферон, который производится Т-лимфоцитами-хелперами; 

    * макрофаг  становится антигенпредставляющей  клеткой и секретирует цитокин  интерлейкин-1, который вызывает  пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию b-клеток островков Лангерганса; 

     * под влиянием интерлейкина-1 стимулируется  секреция Т-лимфоцитами-хелперами  лимфокинов: g-интерферона и фактора  некроза опухоли (ФНО); 

    * g-интерферон  и ФНО непосредственно участвуют  в деструкции b-клеток островков Лангерганса. Кроме того, g-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает прони-цаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA I и II классов на b-клетках островков, b-клетка, экспрессировавшая HLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким обра-зом формируется порочный круг деструкции новых b-клеток. 

    Лондонская  модель деструкции b-клеток (Воttazzo и  соавт., 1986). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойст-венную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на b-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является ос-новным в лондонской модели деструкции b-клеток. Механизм повреждения b-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DRз и DR4 b-клетках индуцируется влиянием ФНО и g-интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1. b-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуци-руется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструк-ции b-клеток. В последнее время важное значение в деструкции b-клеток придают азота оксиду (NО). Азота оксид образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах пе-редачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.