Сахарный диабет

    Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в b-клетках островков Лангерганса  и непосредственно в b-клетках  образуется большое количество цито-токсического азота оксида, вызывающего их деструкцию и угне-тающего секрецию инсулина. 

    Ген иNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме  рядом с ге-ном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11 хромосомы. 

    В патогенезе ИЗСД имеет значение также  генетически обу-словленное снижение способности b-клеток к регенерации  у лиц, предрасположенных к ИЗСД. b-клетка является высоко специали-зированной и имеет очень низкую способность к регенерации. Обнаружен ген регенерации b-клеток. В норме регенерация b-клеток осуществляется в течение 15-30 суток. 

    В современной диабетологии предполагается следующая ста-дийность развития ИЗСД. 

    Первая  стадия -- генетическая предрасположенность, обуслов-ленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом. 

    Вторая  стадия -- инициация аутоиммунных процессов в b-клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных фак-торов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия b-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие от-ветной аутоиммунной реакции организма. 

    Третья  стадия -- стадия активных иммунологических процес-сов с образованием антител к b-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита. 

    Четвертая стадия -- прогрессивное снижение секреции инсу-лина, стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина). 

    Пятая стадия -- клинически явный диабет (манифестация са-харного диабета). Эта стадия развивается, когда происходит дест-рукция и гибель 85-90% b-клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют. 

    У многих больных после проведенной  инсулинотерапии насту-пает ремиссия заболевания («медовый месяц диабетика»). Ее дли-тельность и выраженность зависит от степени повреждения b-клеток, их способности к регенерации и уровня остаточной сек-реции инсулина, а также тяжести и частоты сопутствующих вирус-ных инфекций. 

    Шестая  стадия -- полная деструкция b-клеток, полное отсут-ствие секреции инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются и инсулинотерапия вновь ста-новится необходимой. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Инсулиннезависимый  сахарный диабет 

Инсулиннезависимый  сахарный диабет (ИНСД) рассматрива-ется в настоящее время как гетерогенное заболевание, характери-зующееся нарушением секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентностью). 

Факторами риска  развития ИНСД являются: 

* наследственная  предрасположенность; генетическая  основа ИНСД прослеживается почти  в 100% случаев. Риск развития  ИНСД возрастает от 2 до 6 раз при наличии сахарного диабета у родителей или ближайших родственников; 

* ожирение -- важнейший  фактор риска развития ИНСД. Риск  развития ИНСД при наличии  ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. -- в 5 раз, при III ст. -- более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в нижних частях тела.

Этиология 

Генетический  фактор

Генетическому фактору в развитии ИНСД в настоящее  время придается наибольшее значение. Подтверждением генетической основы ИНСД служит то обстоятельство, что у обоих однояйцевых близнецов он развивается в 95-100%. Однако окончательно гене-тический дефект, ответственный за развитие ИНСД, не расшиф-рован. В настоящее время обсуждаются два возможных варианта:

* наличие двух дефектных генов, при этом один из них (на 11 хромосоме) ответственен за нарушение секреции инсулина, второй -- за развитие инсулинорезистентности (возможно, де-фект гена 12 хромосомы, ответственного за синтез инсулиновых рецепторов);

* наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы b-клетками или периферическими тканями, что при-водит к снижению поступления глюкозы в клетки или к сни-жению секреции инсулина b-клетками в ответ на глюкозу. Предполагается, что ИНСД передается доминантным путем.

Избыточное питание  и ожирение

Диабетогенным является питание, характеризующееся  употреб-лением высококалорийной пищи с большим количеством легко  всасывающихся углеводов, сладостей, алкоголя, и дефицитом рас-тительной  клетчатки. Роль такого питания особенно возрастает при малоподвижном образе жизни. Указанный характер питания и ожирение тесно взаимосвязаны и способствуют нарушению секре-ции инсулина и развитию инсулинорезистентности.

 Снижение  чувствительности

 к инсулину

Патогенез 

    Механизм нарушения гомеостаза глюкозы, а, следовательно, патогенез ИНСД, обусловлен нарушениями на трех уровнях (рис. 1);

    * в  поджелудочной железе -- нарушается  секреция инсулина;

    * в  периферических тканях (в первую  очередь в мышцах), кото-рые становятся  резистентными к инсулину, что, естественно, приводит к нарушению транспорта и метаболизма глюкозы;

    * в  печени -- повышается продукция глюкозы.

    Нарушения секреции инсулина

    Нарушения секреции инсулина являются первым ключевым дефектом при ИНСД и выявляются как  на самой ранней, так и на выраженной стадиях заболевания.

    Нарушения секреции инсулина выражаются в качественных, кинетических и количественных изменениях. 

    Нарушения углеводного обмена

    При сахарном диабете нарушается поступление  глюкозы в клетку инсулинзависимых тканей; снижается активность ключевых ферментов аэробного гликолиза и цикла Кребса, нарушается обра-зование энергии, развивается энергетический дефицит, гипоксияклеток; усиливается гликогенолиз и глюконеогенез, а также пре-вращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Все это приводит к уве-личению содержания в крови глюкозы, которая не усваивается клетками в связи с дефицитом инсулина.

    Указанные нарушения углеводного обмена ведут  к гипергликемии, глюкозурии (реабсорбция  глюкозы в почечных канальцах  снижается из-за дефицита энергии и в связи с большим количест-вом фильтруемой почками глюкозы), соответственно развивается полиурия (в связи с высокой осмолярностью мочи), жажда, обез-воживание. Появлению жажды способствует также повышение осмолярности плазмы в связи с гипергликемией.

    Длительный  дефицит инсулина приводит к прогрессирующему увеличению фильтрации глюкозы и  мочевины, что снижает реабсорбцию  в почечных канальцах воды и электролитов. В итоге по-теря электролитов (натрия, калия, магния, фосфора) и дегидрата-ция возрастают.

    Потеря  калия и недостаточное образование  гликогена из глю-козы приводит к  общей и мышечной слабости. В ответ  на энергети-ческий дефицит появляется полифагия.

    У больных сахарным диабетом активируются пути метаболизма глюкозы, независимые  от инсулина: полиоловый (сорбитоловый), глюкуронатный и гликопротеиновый.

    Глюкоза под влиянием фермента альдозредуктазы  восстанавли-вается в сорбитол. Последний  под влиянием сорбитолдегидрогеназы превращается в норме во фруктозу, которая далее метаболизируется по пути гликолиза. Сорбитолдегидрогеназа является инсулинзависимым ферментом. При сахарном диабете в условиях де-фицита инсулина превращение сорбитола во фруктозу нарушается, образуется избыточное количество сорбитола, который накаплива-ется в хрусталике, нервных волокнах, сетчатке, способствуя их поражению. Сорбитол -- высокоосмотичное вещество, интенсивно притягивает воду, что является одним из механизмов развития нейропатии и катаракты.

    В норме глюкоза через уридиндифосфатглюкозу  превращается в глюкуроновую кислоту, а также используется для синтеза  гли-когена. В связи с тем, что  использование уридиндифосфатглюкозы  для синтеза гликогена уменьшено, резко увеличивается синтез глюкуроновой кислоты и гликозаминогликанов, что имеет значе-ние в развитии ангиопатий.

    Кроме того, имеет место также интенсивный  синтез гликопро-теинов, что также  способствует прогрессированию ангиопатий. 

    Нарушения белкового обмена

    При сахарном диабете снижается активность пентозного цикла метаболизма глюкозы, что способствует нарушению синтеза белка.

    Увеличение  глюконеогенеза сопровождается усилением  катабо-лизма белка, истощением его  запасов, так как глюконеогенез  начитается с аминокислот. Снижение синтеза и увеличение катабо-лизма белка способствует похуданию и гипотрофии мышц. Большое значение имеет также гликозилирование белков, в пер-вую очередь гемоглобина. 

    Нарушения жирового обмена

    Дефицит инсулина и угнетение пентозного цикла метаболизма глюкозы нарушают синтез жира и способствуют липолизу, в ре-зультате увеличивается количество жирных кислот и глицерина. Большое количество жирных кислот поступает в печень, где они превращаются в нейтральные жиры и вызывают жировую инфильтрацию печени.

    Избыток жирных кислот приводит также к образованию боль-шого количества кетоновых тел, которые не успевают сгорать в цикле Кребса, развиваются кетонемия, кетонурия. В процессе уда-ления из организма кетоновых тел участвуют легкие, появляется запах ацетона изо рта.

    Кетонурия (выделение с мочой кетоновых тел: b-оксимасляной и ацетоуксусной кислот) усугубляет гипонатриемию и гипокалиемию, так как b-оксимасляная и ацетоуксусная кислоты связываются с ионами натрия и калия. 

Клиническая картина 

    Клиническая картина явного (манифестного) сахарного диабета очень характерна.

    Основными жалобами больных являются:

    * выраженная  общая и мышечная слабость (в  связи с дефицитом образования  энергии, гликогена и белка  в мышцах);

    * жажда  (в периоде декомпенсации сахарного  диабета больные могут выпивать 3-5 л и больше жидкости в сутки, нередко они употребляют много воды ночью; чем выше гипергликемия, тем больше выражена жажда);

    * сухость  во рту (в связи с обезвоживанием  и снижением функ-ции слюнных  желез);

    * частое  и обильное мочеиспускание как днем, так и ночью (у детей может появиться ночное недержание мочи);

    * похудание  (характерно для больных ИЗСД  и мало выражено или даже  отсутствует при ИНСД, который,  как правило, со-провождается  ожирением);

    * повышение  аппетита (однако при выраженной  декомпенсации заболевания, особенно при кетоацидозе, аппетит резко сни-жен);

    * зуд  кожи (особенно в области гениталий  у женщин).

    Указанные выше жалобы появляются обычно постепенно, од-нако при ИЗСД симптоматика заболевания  может появиться дос-таточно быстро. Нередко у молодых людей и детей диагноз ИЗСД впервые выставляется при развитии коматозного состояния.

    ИНСД  довольно часто диагностируется  случайно путем определения по какому-либо поводу гликемии или при исследовании мочи на глюкозу (например, при профилактическом осмотре).

    Кожа  и мышечная система

    В периоде декомпенсации характерны сухость кожи, снижение ее тургора  и эластичности. Больные часто  имеют гнойничковые поражения кожи, рецидивирующий фурункулез, гидроаденит. Очень характерны грибковые поражения кожи, наиболее часто -- эпидермофития стоп.

    Вследствие  гиперлипидемии развивается ксантоматоз  кожи. Ксантомы представляют собой  папулы и узелки желтоватого цвета, наполненные липидами, и располагаются  в области ягодиц, голе-ней, коленных и локтевых суставов, предплечий. В области век нередко обнаруживаются ксантелазмы -- желтые липидные пятна. На коже голеней часто бывают красновато-коричневые папулы, которые затем трансформируются в пигментные атрофические пятна.

    У больных с тяжелыми формами диабета, особенно с наклон-ностью к кетоацидозу, развивается рубеоз -- расширение кожных капилляров и артериол и гиперемия кожи (диабетический румя-нец) в области скуловых костей, щек.