Спид

             В настоящее время известно  три возбудителя СПИДа: ВИЧ--1 , ВИЧ-2 , ВИЧ-3 . ВИЧ -1 (о нём рассказано  выше) вызывает заболевание преимущественно  в странах Северной Африки  и Европы. В 1986 году сотрудники  Института Пастера выделили у  больных на территории Западной  Африки другой вариант возбудителя  СПИД - ВИЧ 2 . Он в значительно  большей степени похож на вирус  иммунодефицита обезьян. Сегодня  частота распространения ВИЧ  2 среди больных СПИД и вирусоносителей  составляет 0,2%. В 1988 году выявлен  ВИЧ -3 от больных СПИДом, проживающих  в Южной Африки.

     Антигенный состав ВИЧ 2 отличается от такового ВИЧ 1. Поверхностный эпимемдранный гликопротеид имеет несколько меньшую молекулярную массу, чем gр 120 , и обозначается gр 105 . Тем не менее gр 105 проявляет такое же выраженное сродство рецепторным белкам клетки - мишени. Среди сердцевинных белков ВИЧ 2 идентифицированы обладающие антигенными свойствами протеины р 26 и р 16 .

         Геном ВИЧ 2 несколько больше, чем ВИЧ 1 , и насчитывает 9671 нуклеотид. Структура  генома 2-х оказанных возбудителей СПИД построена по общему принципу, за исключением того, что регуляторный ген vpx ВИЧ 2 по своим характеристикам  отличается от гена vif , находящегося в  почти аналогично мрегионе РНК ВИЧ 1. Считается, что ВИЧ 2 характеризуется менее выраженным инфекционным свойством, а процесс, вызванный данным вирусом, - большей длительностью бессимптомного носительства,  чем инфекция ВИЧ 1 . Как ВИЧ 2,так и ВИЧ 1 отличаются относительно невысокой устойчивостью к физическим факторам среды и действию наиболее распространённых дезинфицирующих средств. Под влиянием 0,5 % раствора гипохлорита кальция , 50 - 70 % раствора этилового спирта вирус инактивируется в течение нескольких секунд. Однако к действию ультрафиолетового и рентгеновского излучения ВИЧ проявляет относительно резистентность.

         Совершенно  однозначным представляется  факт  теснейшей  связи патогенного  действия ВИЧ с высоким сродством  оболочечных структур вируса к компонентам  рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток. Именно сродство вирусного  мембранного гликопротеида gp120 (gp105- в случае ВИЧ-2) к клеточному рецептору, обозначаемому CD4, обусловливает возможность  ин7фицирования ВИЧ клеток-мишеней. С учётом того, какие именно типы клеток несут на цитоплазматической мембране CD4-рецептор, становятся очевидным, что клетками-мишенями для возбудителя  СПИД являются: Т-лимфоциты-хелперы, макрофаги  и моноциты. Из неиммунокомпетентных клеточных элементов носителями CD4 и, следовательно, резервуарами ВИЧ  можно считать астроциты-глиальные  клетки ЦНС, эпителиальные клетки слизистой  оболочки прямой кишки и сосудистый эндотелий (Ward J. M. et al.,1987). При этом наиболее ранним этапом развития ВИЧ-инфекции является поражение именно Т-лимфоцитов-хелперов/индукторов (CD4+ - лимфоциты). Казавшееся до настоящего времени однозначным мнение о  том, что после прикрепления (адгезии) оболочечного белка gp120 к CD4 на мембране Т-хелпера/индуктора происходит пассивный  эндоцитоз вирусной частицы, сегодня  может быть дополнена и корригировано. Показано (Weber J. N., Weiss R. A.,1988), что чрезвычайно  существенная роль в проникновении  ВИЧ в клетку-мишень принадлежит  описанному ранее гликопротеиды gp41. Исследователи полагают, что после  адгезий вируса образующийся надмолекулярный  комплекс (gp120 (gp105)-CD4) смещается, освобождая на мембране Т-хелпера/индуктора зону для контакта с gp41. Последний, “ввинчиваясь”  в плазматическую мембрану поражённой клетки, модифицирует её свойства таким  образом, что последующее проникновение  вириона в клетку значительно  облегчается. Подтверждением сказанного являются результаты исследований влияния  моноклональных антител к gp41 на процессы взаимодействия ВИЧ с клетками-мишенями in vitro, согласно которым названные антитела почти полностью предотвращали слияние вируса с клеткой. Полученные данные, вероятно, будут использованы при создании вакцины против вируса СПИД.

         Убедительно показано (Кульберг А. Я., 1988), что в  структуре молекулы gp120 имеются участки, весьма сходные  по составу и, следовательно, антигенным свойством с определёнными  зонами внеклеточных частей рецепторов к белковым и полипептидным гормонам. Степень гомологии аминокислотного  состава gp120 и названных рецепторных  белков достигает 40-45%. При анализе  аминокислотных последовательностей  в консервативных зонах антигенов HLA (лейкоцитарные антигены гистосовместимости) класса II и оболочечных белках 13 изолятор ВИЧ выявлена гомология N-терминального домена антигенов HLA-DR и HLA-DQ (аминокислоты 19-25) и С - концевого домена белка gp41 (аминокислоты 838-844) (Golding H. et al.,1988). Таким образом, индукторами аутоиммунных реакций у больных СПИД являются оба поверхностных гликопротеида ВИЧ- gp120 и gp41.

         Существенным  дополнением к характеристике механизмов аутоиммунных процессов на фоне ВИЧ-инфекции служат результаты исследований Stricker R. B. et al.(1987), согласно которым извращённая  продукция антител в этих условиях направлена также против полиморфных  антигенов HLA-DR, обнаруженных на поверхности  клеток Лангерганса слизистых оболочек.

     Подводя итоги анализа роли аутоагрессивных механизмов в формировании иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией, уместно привести вывод профессора Люка Монтанье - одного из первооткрывателей вируса СПИД: в основе СПИД скорее лежит аутоиммунный процесс с направленностью эффектов на Т-лимфоциты-хелперы, чем прямой цитопатический эффект ВИЧ (Montagnier L.,1987).

         Тем не менее, прямое цитопатическое действие вируса становится всё более значимым по мере прогрессирующего истощения CD4+ - клеточной субпопуляции, которое  в течение длительного времени  остаётся феноменом аутоиммунного происхождения.

         Помимо  ускорения гибели CD4+ - лимфоцитов ВИЧ  нарушает процесс распознавания  инфицированных Т- хелперов/индукторов клетками, осуществляющими контроль за численностью клеточной популяции, заражённой любыми вирусами. Речь идёт о фракции Т-супрессоров/цитотоксических  лимфоцитов, несущих на своей плазматической мембране рецептор CD8. Эти CD8+ - лимфоциты  распознают клетки, инфицированные вирусами, “узнавая” вирусиндуцированные  антигены на их поверхности. Однако непременным  условием такого распознавания должно быть наличие на поверхности заражённой клетки, наряду с вирусиндуцированными антигенами, так называемых белков главного комплекса гистосовместимости класса I (ГКГ I). Эти белки имеются  на цитоплазматической мембране всех клеток, обладающих ядром. Идентифицировав названные мембранные антигены, CD8+ - лимфоциты разрушают клетки, поражённые вирусом (рис. 7).

         В отличие от возбудителей других вирусных инфекций, ВИЧ, по-видимому, кодирует синтез белков ГКГ I с изменённой структурой, которую CD8+ - лимфоциты не способны распознавать. В результате лизис Т-цитотоксическими лимфоцитами инфицированных CD4+ - клеток не наступает, несмотря на присутствие вирусиндуцированных антигенов на их плазматической мембране.

         В определённой мере уничтожение заражённых CD4+ - лимфоцитов всё же имеет место, но реализуется оно, вероятно, иным путём. При наличии на поверхности CD4+ - клеток адгезированных вирионов и  при условии присутствия в  кровотоке антител к ВИЧ такие  клетки уничтожаются лимфоцитами - эффекторами  антителозависимой клеточной цитотоксичности. Данная гипотеза получила своё подтверждение  в клинических наблюдениях за больными гемофилией - носителями ВИЧ (Ekert H., 1987).

         Тем не менее, подобный механизм элиминации заражённых клеток, несмотря на компенсаторный характер и саногенную направленность, вносит свой негативный вклад в развитие истощения субпопуляции CD4+ - лимфоцитов, которой принадлежит центральная  роль в обеспечении функций клеточного иммунитета. Действительно, CD4+ - лимфоциты, с одной стороны, распознают антигены на поверхности антигенпрезентирующих  клеток; с другой стороны, путём непосредственных межклеточных контактов и посредством  секреции лимфокинов (интерлейкин-2, гамма-интерферон) они обеспечивают кооперацию иммунокомпетентных клеток в динамике иммунной реакции. С учётом сказанного становиться  понятно, почему истощение количества CD4+ - клеток и формирование их функциональной неполноценности приводит к такому многостороннему дисбалансу и в  конечном счёте к дефициту иммунного  ответа.

         Необходимо  подчеркнуть, что на ранних этапах течения  ВИЧ-инфекции, когда ещё не происходит выраженного снижения количества CD4+ - клеток, особое значение в развитии дисбаланса иммунной системы принадлежит  нарушениям регуляторных функций Т-хелперов/индукторов. Сказанное подтверждают результаты исследований Harper М. Е. (1986), согласно которым  доля инфицированных CD4+ - лимфоцитов не превышает 0,01% их числа. Другим объяснением  такого кажущегося противоречия между  крайне малым количеством заражённых лимфоцитов и выраженной картиной иммунодефицита могут служить данные о секреции инфицированными клетками “растворимого  фактора супрессии” белковой природы, возможно являющегося компонентов  оболочки ВИЧ. Растворимый фактор супрессии  в значительной мере нарушает координационные  взаимодействия CD4+ - клеток с другими  лимфоцитарными субпопуляциями.

         Самого  пристального внимания заслуживают  результаты работы Cheynier R. et al. (1988), в  соответствии с которыми ВИЧ-1 способен активно реплицироваться также  в CD8+ - лимфоцитах (Т-супрессоры/цитотоксические  клетки) in vitro. Если репликация ВИЧ в CD8+ - клетках имеет место in vivo, то можно было бы полагать, что последующая  инактивация вирусом Т-супрессорной субпопуляции является существенным дополнительным фактором, способствующим развитию аутоиммунной реакции у инфицированных ВИЧ. С  другой стороны, данный феномен мог  бы объяснить тот кажущийся удивительным факт, что у части больных СПИД наблюдается истощение периферического  пула как Т-хелперов, так и Т-супрессоров.                 

         Другой  важный механизм нарушения функциональных контактов между CD4+ - клетками и лимфоцитами  иных подклассов заключается в несостоятельности  распознавания СD4+ - лимфоцитами антигенов ВИЧ, предоставляемых специализированными клетками. Необходимо напомнить, что процесс идентификации СD4+ - лимфоцитами любых антигенов, появляющихся на поверхности антигенпрезентирующих клеток (например, макрофагов), возможен лишь при наличии на плазматической мембране последних ещё одного типа антигенов-белков главного комплекса гистосовместимости класса II (ГКГ II). Обладая рецепторами для белков ГКГ II, антигенраспозноющие CD4+ - лимфоциты идентифицируют одновременно и чужеродный антиген, и белки ГКГ II, и только в этом случае наступает их реактивная пролиферация и формируется иммунный ответ (рис.8). 

         Инфицирование макрофагов вирусом СПИД сопровождается нарушением CD4+ - зависимого распознавания  антигенов ВИЧ: с одной стороны, макрофаг перестаёт экспрессировать  на своей поверхности белки ГКГ II, с другой - рецептор CD4+ - лимфоцита, инфицированного ВИЧ, модифицируется так, что даже появляющиеся на плазматической мембране макрофага белки ГКГ II не распознаются. В обоих случаях CD4+ - лимфоциты не воспринимают информацию антигенпрезентирующих макрофагов.

         Необходимо  подчеркнуть также, что сродство белков ГКГ II макрофагов к рецепторам CD4 на поверхности Т- хелперов/индукторов, лежащее в основе процессов презентации  антигена макрофагами Т-хелперам/индукторам, оказывается столь же близким, как  и сродство gp120 к названным рецепторным  образованием. Именно поэтому gp120, экспрессируемый  заражёнными клетками, конкурирует  с белками ГКГ II за рецепторы CD4 и  таким образом нарушает процессы кооперации макрофаг - лимфоцит.

         Сказанное не исчерпывает всего спектра  нарушений функций мононуклеарной магоцитирующей системы при СПИД. Моноциты и макрофаги больных  характеризуются сниженными бактерицидной  и фунгицидной активностью и  способностью к хемотаксису, а также  снижением функций рецепторов к Fc-фрагментам иммуноглобулинов. Дефектность Fс-рецепторов обусловлена блокадой значительной их доли циркулирующими иммунными комплексами, а также снижением интенсивности рециклирования рецепторов. Перечисленные нарушения в значительной степени объясняют причину падения активности воспалительных реакций у больных СПИД.   

         Функциональная  состоятельность подклассов иммунокомпетентных клеток, обладающих цитоксическими свойствами естественных киллеров, киллеров, Т - цитотоксических  клеток - отчётливо снижается. Механизмы  этого явления окончательно не установлены (рис.9).

         В-система  иммунитета на фоне ВИЧ-инфекции также  поражается. Одним из наиболее характерных  признаков дисфункции В-клеток при  этом является поликлональная их активация, приводящая к развитию гипергаммаглобулинемии (поликлональная гаммапатия). Повышается содержание иммуноглобулинов всех классов, но особенно отчётливо-классов А  и G в сыворотке крови. уровень  иммуноглобулинов в сыворотке нарастает  по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции, начиная с латентного периода, и  достигает максимума на стадии СПИД-ассоциированного симптомокомплекса. В стадии развёрнутого СПИД содержание иммуноглобулинов существенно  снижается, за исключением IgA, уровень  которого продолжает нарастать. Ряд  исследований полагает, что она может  быть обусловлена реактивацией латентных  В-лимфотропных вирусов, таких, как  вирус Эпштейна-Барра, степень биологической  активности которых контролируется Т-лимфоцитами.

         Несмотря  на то, что суммарная концентрация иммуноглобулинов сыворотки в условиях ВИЧ- инфекции оказывается повышенной, у больных отмечается характерная  диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов, например IgG.Так, показано, что содержание IgG 1 и IgG 3 у таких пациентов увеличено, тогда как концентрация IgG 2 и IgG 4 существенно уменьшена. Прогрессирующее  снижение уровня IgG 2 может объяснить  возрастающую восприимчивость больных  ВИЧ-инфекцией к патогенному действию                  таких микроорганизмов, как Haemophilus, Pneumococcus и  Staphylococcus aureus. Более того, несмотря на увеличение количества циркулирующих  В-лимфоцитов, спонтанно секретирующих  антитела, названные клетки остаются относительно рефракторными к действию митогенов (например, митогена лаконоса), а также характеризуется крайне слабым ответом на неоантигены. Таким  образом, несмотря на гипергаммаглобулинемию, функциональное состояние В-системы  иммуннитета у больных ВИЧ-инфекцией  сходно с таковым на фоне выраженной гипогаммаглобулинемии.                                       

         СПИД - заболевание проявляющееся дефицитом  иммунитета. Последним термином обозначают совокупность механизмов, обеспечивающих защиту организма от бактерий, вирусов, болезнетворных грибков и других чужеродных агентов. Для выполнения защитной функции в организме  человека существует иммунная система, в состав которой входят тимус (вилочковая железа), костный мозг, лимфатические  узлы , селезенка и другие ткани.