Лекция по "Биологии"

Первичные (врожденные)  иммунодефициты.

В основе первичных (врожденных) иммунодефицитов - генетический дефект, который может реализоваться на разных стадиях развития иммунокомпетентных клеток - стволовой клетки, этапах дифференциации Т- и В- клеток, при созревании плазматических клеток. Спектр хромосомных дефектов иммунитета достаточно широк - мутации, нарушения транскрипции и трансляции, генетически детерминированные дефекты мембран клеток. Особое значение придается аномалиям короткого плеча X - хромосомы, с которыми связан механизм иммунорегуляции. С областью HLA-D сцеплены гены Ir (силы иммунного ответа) и Is (супрессии иммунного ответа). Около трети первичных иммунодефицитов сцеплены с полом и передаются по наследству.

Проблема врожденных иммунодефицитов- это преимущественно проблема педиатрии, только в последние десятилетия  после разработки методов диагностики  и лечения первичных иммунодефицитов  стало возможным продлевать жизнь  этим больным (проблема оппортунистических инфекций, опухолей и т.д.). Иммунодефициты могут быть связаны с нарушением любого из звеньев иммунитета (т.е. не только Т- и В- лимфоцитов, но и макрофагов, комплемента, главной системы гистосовместимости, интерлейкинов и др. Наиболее часто выделяют иммунодефициты, обусловленные:

- нарушениями гуморального  звена иммунитета (гипо- и агаммаглобулинемии  и др.;

- нарушениями функций  тимуса и клеточного иммунитета;

- нарушениями в системе  фагоцитоза;

- дефектами системы комплемента;

- тяжелыми комбинированными  нарушениями.

Из числа первичных  иммунодефицитов приведем наиболее яркие примеры.

1. Болезнь Брутона - наследственная , сцепленная с полом гипогаммаглобулинемия, обусловленная дефектом В- клеток. Болеют мальчики от клинически здоровой матери ( рецессивный тип наследственности, сцепленный с полом). Не вырабатываются антитела против бактериальных инфекций, необходима защита иммуноглобулинами и антибиотиками.

2. Швейцарская  агаммаглобулинемия - тяжелый комбинированный Т- и В- иммунодефицит, связанный с нарушениями на уровне стволовой клетки. Снижено количество Т- клеток и иммуноглобулинов основных классов. Наследование аутосомно- рецессивное (болеют и мальчики и девочки) или рецессивное, сцепленное с полом. Отмечается гипоплазия тимуса и лимфоузлов, экзантемы, желудочно- кишечные расстройства и пневмонии. Дети редко доживают до трех лет, лечение- пересадкой костного мозга.

3. Синдром Луи- Бар (атаксия-  телеангиэктазия). Связан с дефектом  тимуса и мутациями в 7 и  14 хромосомах. Уменьшено количество  Т- клеток (преимущественно Т-  хелперов) и В- клеток. Клинически- нарушение координации движений, дебильность, телеангиэктазии, инфекции  дыхательных путей (отсутствие IgA), опухоли лимфоидной ткани.

4. Синдром третьего и  четвертого глоточных мешков (синдром  Ди Джорджи). Наблюдается аплазия тимуса и паращитовидных желез. Синтез иммуноглобулинов осуществляется нормально. Клеточный иммунитет отсутствует, что делает таких больных восприимчивыми к вирусным инфекциям и грибковым поражениям. Ранний признак болезни - тетания, обусловленная дефицитом кальция.

5. Хронический гранулематоз - заболевание, связанное с нарушениями лизосомальных ферментов. Фагоцитоз осуществляется, однако киллинг и переваривание микроорганизмов не происходит, отсутствует способность восстанавливать нитросиний тетразолий (НСТ). У больных выявляют рецидивирующие стафилококковые абсцессы, отиты и другие гнойно- воспалительные заболевания. Болезнь обусловлена наследственным X - сцепленным аутосомным дефектом кислородного взрыва в нейтрофилах и моноцитах (макрофагах).

При всех формах первичных иммунодефицитов повышена частота злокачественных новообразований, особенно лимфоретикулярной системы. Опухоли иммунной системы подразделяются на В- клеточные, Т- клеточные и связанные с усиленной пролиферацией "нулевых" лимфоцитов (третьей популяции). Возникая в результате нарушения "надзорной" функции иммунитета, злокачественные опухоли сами становятся основой развития тяжелого вторичного иммунодефицита.

К общим проявлениям  иммунодефицитов относятся:

- инфекционный синдром (гнойно- септические процессы связаны с нарушениями преимущественно гуморального иммунитета, оппортунистические вирусные, грибковые и протозойные заболевания - с дефектами клеточного иммунитета);

- желудочно- кишечные расстройства (нарушения всасывания, дефицит IgA, инфекции желудочно- кишечного тракта);

- опухоли иммунной  системы;

- аллергический  и аутоиммунный синдромы (атопии, аутоиммунные гемолитические анемии);

- частое сочетание  с пороками развития (при врожденных иммунодефицитах);

- гематологические  изменения (снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов, эозинофилия, анемия, тромбоцитопения).

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты.

Вторичные или  приобретенные иммунодефициты возникают вследствие какого- либо тяжелого заболевания (т.е. как правило при ранее нормальном иммунном статусе). К основным причинам возникновения вторичных иммунодефицитов можно отнести следующие.

1. Паразитарные и протозойные  болезни (описторхоз, малярия, шисто-  и трипаносомозы, трихинеллез  и др.).

2. Вирусные инфекции - наиболее  крупная группа инфекционных  агентов, вызывающих иммунодефициты:

- внутриутробные инфекции (цитомегаловирусная инфекция, краснуха);

- острые инфекции (корь, грипп,  краснуха, паротит, ветряная оспа, вирусные гепатиты);

- персистирующие (гепатит  В и С, герпес);

- инфекции иммунной системы  (ВИЧ, ЦМВ, вирус Эпштейн - Барр).

3. Бактериальные инфекции (туберкулез, сифилис, лепра).

4. Хирургические вмешательства,  травмы.

5. Ожоги.

6. Нарушения обмена веществ  (сахарный диабет) и истощение  (голодание).

7. Заболевания органов  выделения (уремия).

8. Опухоли.

9. Хронические соматические  заболевания.

10. Действие лекарств, экологических  и производственных факторов, радиации.

Кратко дадим характеристику основных видов вторичных иммунодефицитов.

Дефекты иммунного  статуса при паразитарных и протозойных  заболеваниях связаны с рядом механизмов :

- угнетением функции макрофагов (малярия);

- выработкой лимфоцитотоксинов  (описторхоз, трихинеллез);

- выработкой супрессивно  действующих факторов (трипано- и  шистосомозы);

- различными нарушениями  иммунорегуляции.

Иммунодефициты  при бактериальных инфекциях. Часто наблюдается снижение Т- лимфоцитов и митогенной активности на фитогемагглютинин (ФГА)- лепра, туберкулез, сифилис, пневмококковые инфекции, коклюш, бруцеллез, скарлатина). При стрепто- и стафилококковых инфекциях подавление Т- звена иммунитета часто  сочетается с повышением функции В- системы и формированием инфекционно- аллергических и аутоиммунных осложнений (заболеваний).

Иммунодефициты  при вирусных инфекциях. Многие вирусы вызывают резкое угнетение Т- звена иммунитета ( вирусы кори, краснухи, гриппа, паротита). При кори и гриппе это нарушение сочетается с дефектами фагоцитоза, что еще более угнетает противомикробную защиту и способствует присоединению бактериальных осложнений. Однако наиболее существенные нарушения иммунной системы вызывают вирусы, непосредственно поражающие иммунную систему.

1. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает заболевание, которое называют "синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)". Этот вирус относится к ретровирусам и имеет тропизм к клеткам иммунной системы и некоторым другим клеткам, несущим CD4+ рецептор. CD4 является фактически рецептором для ВИЧ, благодаря которому РНК вируса попадает (инфицирует) клетки, формирует ДНК- копию, которая встраивается в ДНК (геном) клетки хозяина и получает возможность реплицироваться. Вирус оказывает на клетки цитопатический эффект, вызывая поражение Т- хелперов и других СД4+ клеток, снижение индекса CD4/CD8, глобальный дефект гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с поликлональной активацией В- лимфоцитов, резкое ослабление противоинфекционной и противоопухолевой защиты. Парадокс- прогрессирование болезни (иммунодефицита) на фоне активного антительного ответа и ГЗТ на ВИЧ. На этом фоне присоединяются оппортунистические (СПИД- ассоциированные) вторичные инфекции и инвазии (ЦМВ, гепрес, пневмоцистоз, токсоплазмоз, микоплазмоз и др.).

2. Цитомегаловирус. ЦМВ инфекция приводит к резкому снижению CD4+ Т- лимфоцитов и гиперактивности CD8+ Т- клеток, угнетению клеточного иммунитета. ЦМВ относится к семейству герпес- вирусов , часто вызывающих персистентные инфекции и развитие вторичных иммунодефицитов.

3. Вирус Эпштейн- Барр вызывает инфекционный мононуклеоз. Рецептором для этого вируса является CD21- рецептор, поэтому поражаются преимущественно В- клетки. Эти же рецепторы имеются на дендритных клетках лимфоидных фолликулов, цервикальном эпителии. СД21 рецептор является местом присоединения С3d- компонента комплемента. Присоединение к рецептору вируса Эпштейн- Барр вызывает экспрессию на мембране В- лимфоцитов особого антигена, распознаваемого СД8+ лимфоцитами как чужеродного. В результате В- клетки становятся мишенью для собственных Т- клеток. В крови определяется атипичный Т- лимфоцитоз, бласттрансформация В- клеток, выработка гетерофильных антител. Формируется сложный иммунодефицит с элементами аутоагрессии.