Антиагрегантні лікарські засоби. Тиклопідин та Клопідогрель. Фармакокінетика, фармакодинаміка, принципи застосування

Міністерство  охорони здоров’я України

Вінницький  національний медичний університет  ім.М.І.Пирогова                                                                       Кафедра фармації 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

РЕФЕРАТ

З фармакології

Антиагрегантні  лікарські  засоби. Тиклопідин та Клопідогрель. Фармакокінетика, фармакодинаміка, принципи застосування 
 

                                              
 
 
 
 

                                                                 Виконала:

                                                                            Провізор-інтерн

Ленкевич  Марія Михайлівна 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Вінниця 2011 

ЗМІСТ 

 

1. ВСТУП
2. АТЕРОТРОМБОЗ. КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИАГРЕГАНТІВ
3. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТІЄНОПІРІДИНІВ З АСПІРИНОМ
4. ФАРМАКОДИНАМІКА
5. ФАРМАКОКІНЕТИКА
6. ІНСТРУКЦІЇ ПО ЗАСТОСУВАННЮ
7. ВИСНОВОК
8. СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

1. ВСТУП

 

  Звертаючись до історичних аспектів підходу до лікування в кардіології, слід зазначити, що на початку розвитку кардіотерапії лікували симптоми хвороби, що дозволяло досягти швидкого результату, але прогноз залишався невизначеним. На наступному історичному етапі метою лікування був вплив на прогноз, тобто — збільшення тривалості і якості життя, а також протекція органів-мішеней. На доказовість при призначенні тієї чи іншої терапії стали звертати увагу зовсім нещодавно. Спочатку це були докази безпечності лікування на рівні багатоцентрових подвійних сліпих і рандомізованих досліджень. В подальшому з’явилися докази ефективності лікування.     Завершальним був етап отримання доказів прогностичної ефективності, тобто за “жорсткими” кінцевими точками — зниження смертності і захист органів-мішеней (мозок, серце, нирки), що є важливим при захворюваннях системи кровообігу — основної причини смертності в світі. В чому криється небезпека терапії за відсутності доказів її ефективності? В ряді досліджень (CAST, PHOREA, HERS, АLLHAT та ін.) призначені препарати зменшували симптоми захворювання (порушення ритму серця, нормалізація гормонального фону, зниження тиску), але збільшували смертність, серцеву недостатність тощо. Тому в повсякденній клінічній практиці слід надати перевагу тільки добре вивченим препаратам, тобто з доведеними ефектами по кінцевих точках. Іншими словами, слід впроваджувати в повсякденну практику принципи доказової медицини. Які ж існують види доказів? Принципово їх два: TRIAL (багатоцентрове рандомізоване контрольоване дослідження) і МЕТА-аналіз (об’єднання баз даних декількох досліджень і аналіз цієї об’єднаної бази). Обидва методи мають рівні права на існування. Ефективність і безпека лікування залежить від якості препаратів. Як відомо, препарати представляються оригінальними формами (брендами) та їх копіями-генериками. Оcтаннім часом на фармацевтичному ринку України спостерігається неухильний ріст генериків як зарубіжного, так і вітчизняного виробництва. Враховуючи рівень доходів населення, не секрет, що часто фармакоекономічні параметри є вирішальними при виборі лікування більшості хворих. Ціна — важливий показник прихильності у використанні ліків для більшості населення світу (і України зокрема). Генерики, як правило, значно дешевші оригінальних препаратів (відсутність витрат на розробку і випробовування молекули).

  Аналіз чистоти 18 аналогів оригінального препарату клопідогрель (Плавікс), клінічна ефективність тривалої профілактики атеротромботичних ускладнень якого була доведена на 30 000 хворих, продемонстрував високий вміст домішок, що нерідко проявлялося згубним токсичним впливом на функцію нервової системи, втратою рівноваги і конвульсіями. У понад 60 % копій майже в 4 рази збільшувалися продукти гідролізу чи R-енантіомера . Зазвичай генеричні препарати порівнюють з оригінальними в дослідженнях з біодоступності і біоеквівалентності. Так, більшість копій клопідогрелю за своєю якістю не були еквівалентними оригінальному лікарському препарату. В 2001 році дві компанії USV (Mumbai, Індія) і Torrent Pharmaceuticals Ltd (Ahmadabad, Індія) випустили копії клопідогрелю на ринок Індії під торговими назвами “Клопігрел” і “Деплатт”, але ці препарати містили неприпустимо високий рівень домішок (до 6,5 %). Результати фармакотоксикологічних ефектів були опубліковані бельгійськими вченими в “Журналі фармацевтичних і біологічних аналізів” у 2004 році.

  Біоеквівалентність оригінального препарату і генерика — актуальна проблема не лише фармацевтичних фірм, а і практичної охорони здоров’я і медикаментозного забезпечення.

2. АТЕРОТРОМБОЗ. КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИАГРЕГАНТІВ

 

  Зміна реологічних властивостей крові, в тому числі підвищення агрегаційної активності тромбоцитів і внутрішньосудинного тромбоутворення, є важливим патогенетичним механізмом розвитку і прогресування порушень коронарного і мозкового кровообігу. Щорічно в світі реєструється понад 32 млн атеротромбічних ускладнень, таких як ішемічна хвороба серця (ІХС), інсульт та ін. Згідно з даними літератури атеротромбоз викликає зменшення очікуваної тривалості життя у людей старше 60 років приблизно на 8-12 років . 
  Термін «атеротромбоз» з'явився в 1984 р. Це генералізоване захворювання, яке характеризується руйнуванням і відривом атеросклеротичних бляшок, що призводить до активації тромбоцитів і формування тромбу. 
  Прогресуюче тромбування коронарних артерій грає істотну роль в розвитку таких проявів ІХС, як нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда. 
  Оклюзивний тромбоз, що призводить до потрапляння тромбів в сонну артерію, викликає порушення мозкового кровообігу, в тому числі інсульт головного мозку. 
  Поряд з локальним тромбозом судин у хворих з серцево-судинною патологією дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові є одним з найважливіших факторів центральної та периферичної гемодинаміки, виникнення аритмій і цілого ряду інших патологічних процесів, що визначають тяжкість і результат захворювання. Можливість виникнення фатальних ішемічних порушень ритму серця, пов'язаних з розвитком оклюзивного тромбозу коронарної артерії, - один з основних механізмів раптової коронарної смерті. 
  Як відомо, процес тромбоутворення регулюється в основному на двох рівнях: придушення метаболізму простагландинів і придушення АДФ-індукуючої агрегації тромбоцитів. Тромбоцити можна розглядати в якості ключової мішені для спрямованого терапевтичного впливу. Вони першими відповідають на ендотеліальні пошкодження. Як було зазначено в одному з недавніх досліджень, адгезія тромбоцитів до ушкоджених ділянок ендотелію судин спостерігається раніше, ніж ці ділянки виявляються. 
  Найбільш перспективними засобами, з позиції доказової медицини, є антиагреганти.                          Антиагрегантними властивостями володіють такі групи препаратів: 
• інгібітори циклооксигенази - нестероїдні протизапальні засоби (ацетилсаліцилова кислота, індометацин, сульфінпіразон, напроксен і ін); 
• інгібітори фосфодіестерази цАМФ та аденілатциклази (дипіридамол, пентоксифілін); 
• селективні інгібітори тромбоксансинтетази (похідні імідазолу); 
• стимулятори синтезу простацикліну (похідні піразоліна, кумарину і нікотинової кислоти); 
• простаноїди (простациклін, в тому числі синтетичні аналоги, простагландини E2 і D2); 
• інгібітори зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами тромбоцитів (кло-підогрель, тиклопідин). 
  Враховуючи значення тромбоцитів для первинного та коагуляційного гемостазу, особлива увага приділяється препаратам, здатним впливати на їх активність. В даний час відомо близько 20 антитромбоцитарних засобів, які можуть шляхом впливу на різні ланки блокувати агрегацію тромбоцитів, тим самим припиняючи тромбоутворення вже на початковому етапі. Проте широке клінічне застосування як антиагрегантів, ефективність яких доведена великомасштабними плацебо-контрольованими дослідженнями, отримали такі лікарські засоби: ацетилсаліцилова кислота (аспірин), тиклопідин та клопідогрель. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

3. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТІЄНОПІРІДИНІВ З АСПІРИНОМ

 

  Аспірин (ацетилсаліцилова кислота) - один з найбільш поширених засобів профілактики ІХС, який був визнаний «золотим стандартом» антиагрегантної терапії. Механізм дії аспірину пов'язаний з блокуванням циклооксигенази тромбоцитів, внаслідок чого порушується синтез індукторів їх агрегації (простагландинів G2, Н2 і тромбоксану А2) з арахідонової кислоти. 
Хоча антиагрегантна дія аспірину розвивається швидко і відрізняється тривалістю, він блокує тільки один механізм агрегації тромбоцитів. Однак до фізіологічно значущих індукторів агрегації відносяться також АДФ, тромбін, серотонін, колаген. Найважливішим з них є АДФ. Недоліками аспірину, обмежують його застосування як антиагреганта, є також низька ефективність при високих концентраціях адреналіну в плазмі, можливість розвитку толерантності, а також негативна дія на шлунково-кишковий тракт: ризик кровотеч і виразкоутворення. Аспірин протипоказаний при виразковій хворобі, бронхіальній астмі, важких захворюваннях нирок. Відомо, що він здатний знижувати ефективність деяких сечогінних та антигіпертензивних препаратів, зокрема, інгібіторів АПФ. До того ж йому притаманна досить широка варіабельність індивідуальних відповідей, що ускладнює підбір індивідуальної дози. Тому все більш пильну увагу фахівців привертають похідні тіенопірідина: тиклопідин і його більш сучасний аналог - клопідогрель , селективно і необоротно інгібуючі АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. 
На відміну від аспірину, тіенопірідини зменшують АДФ-обумовлену секрецію адгезивних білків (фібриногену, Р-селектину та ін) з α-гранул. Крім того, в динаміці лікування відбувається зменшення АДФ-залежної секреції щільних гранул, що призводить до зменшення вивільнення серотоніну і власне АДФ.                       

Тиклопідин є похідним тіенопірідіна. За хімічною структурою і за механізмом антитромботичної дії він відрізняється від інших антиагрегантів. Припускають, що його фармакологічний ефект пов'язаний з блокадою активації рецепторів ІІb / IIIa тромбоцитів, індукованої АДФ. Тиклопідин необоротно інгібує функцію тромбоцитів, але не робить впливу на циклооксигеназу і цАМФ. Антиагреганти ефект тиклопідину зазвичай проявляється через 24 - 48 год після прийому всередину і досягає максимуму через 5-7 днів. Значна антиагрегантна активність зберігається через 72 годин після відміни препарату, а індукована АДФ агрегація тромбоцитів повертається до вихідних значень через 4-8 днів після відміни препарату.

Дані контрольованих досліджень свідчать, що тиклопідин - ефективний препарат для вторинної профілактики у хворих з серцево-судинною патологією та порушеннями мозкового кровообігу. Його профілактична ефективність у  хворих, які перенесли порушення  мозкового кровообігу трохи вище, ніж ефективність аспірину. Однак  він практично неефективний у  випадках використання при лікуванні  гострого інфаркту міокарда чи нестабільної стенокардії. Його основний недолік - тривалий час між початком прийому і  досягненням стійкого ефекту, а також  серйозні побічні ефекти: розлади  шлунково-кишкового тракту (20% хворих), алергічні реакції, геморагії (5%), лейкопенія (1%), патологічні реакції з боку печінки, тромбоцитопенія , апластична анемія. У зв'язку з побічною дією і більш високою вартістю в  порівнянні з аспірином, тиклопідин є антиагрегантом другого ряду і призначається за наявності протипоказань до застосування аспірину. 
Серед сучасних антитромбоцитарних засобів все більшу увагу привертає Клопідогрель (плавікс), що поєднує високу ефективність і безпеку при тривалому застосуванні, розроблений компанією Санофі-Сінтелабо (Франція) і дозволений до продажу в США в 1997 р., а в ЄС - в 1998 р.

В експериментальних  дослідженнях на тваринах максимальне  інгібування АДФ-індукованої агрегації  тромбоцитів спостерігається через 4 години після внутрішньошлункового або внутрішньовенного введення клопідогрелю. Препарат має дозозалежну  дію. При цьому збільшення дози клопідогрелю посилює його антиагрегантний ефект  не тільки щодо АДФ-залежної агрегації  тромбоцитів, а й агрегації, викликаної тромбіном і колагеном. 
Вивчення антиагрегантної дії клопідогрелю привело до створення двуцентровой моделі АДФ-залежної агрегації тромбоцитів. Відповідно до цієї моделі, початкова тромбоцитарна реакція пов'язана з активацією ліганд-оперованого іонного каналу, а подальша агрегація тромбоцитів залежить від Р21-класу пуринергічних  рецепторів. Патофізіологічний шлях запуску Р21-рецепторів обумовлює активацію аденілатціклазного шляху. Саме ці зміни необхідні для повної активації GP IIb / IIIa і освіти досить великих стабільних тромбоцитарних агрегантів, в той час як початкова (незначна) активація GP IIb / IIIa і оборотна агрегація обумовлені прямою  взаємодією АДФ з іонним каналом. Зазначена модель активації тромбоцитів пояснює результати, отримані при дослідженні клопідогрелю: препарат не повністю блокував зв'язування фібриногену з GP IIb / IIIa, що призводило до значного послаблення агрегації, але не до її відсутності. Можливо, саме з цим пов'язано зниження ризику геморагічних ускладнень при терапії клопідогрелем в порівнянні з іншими препаратами антиагрегантної дії.

Клопідогрель не викликає канцерогенної дії та не має мутагенних, тератогенних властивостей. Проте в даний час препарат не призначають вагітним жінкам і годуючим матерям. 
Клопідогрель являється проліками. Він добре всмоктується після прийому всередину (більше 50%) і активується після першого проходження через печінку. В результаті обмінних реакцій утворюється кілька метаболітів. Окислювальний етап регулюється в першу чергу ізоферментами цитохрому Р450 - 2В6 і 3А4 та меншою мірою - 1А1, 1А2 і 2С19. Основний метаболіт клопідогрелю - карбоксильне похідне - не має фармакологічної активності. Активний метаболіт - тіольне похідне - утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксоклопідогрель і подальшого гідролізу. Активний тіольний метаболіт швидко та необоротно зв'язується з тромбоцитарними рецепторами, в плазмі крові він не виявляється. 
Після однократного і повторного прийому клопідогрелю всередину, міченого 14С, у добровольців період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин. Концентрації препарату в плазмі крові при прийомі в дозі 75 мг на добу нижчі у пацієнтів з важкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл / хв) порівняно з пацієнтами із захворюваннями нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл / хв) та здоровими людьми. При цьому хоча інгібуючий ефект на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів у таких пацієнтів знижений на 25% в порівнянні з ефектом у здорових осіб, час кровотечі подовжується в такій же мірі, як і у здорових.

При захворюваннях  печінки, у тому числі при цирозі, концентрація клопідогрелю в крові  збільшується в кілька разів, проте  рівень основного циркулюючого метаболіту, дія на АДФ-індуковану агрегацію  тромбоцитів і тривалість кровотечі  залишаються на рівні пацієнтів, які не страждають цією патологією. 
Біодоступність  клопідогрелю не знижується в залежності від часу прийому їжі. 
Ефективність клопідогрелю  в поєднанні з аспірином або як альтернативного лікарського засобу доведена в лікуванні та вторинної профілактики гострих коронарних синдромів, при проведенні процедур реваскуляризації, а також при атеросклеротичних ураженнях різних відділів судинного русла. 
В даний час клопідогрель  застосовується для профілактики різних ішемічних порушень: інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, раптової коронарної смерті у хворих з атеросклерозом, особливо у хворих, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда чи інсульт або мають виражене ураження периферичних артерій. Також він застосовується у хворих з гострим коронарним синдромом, у тому числі у хворих, що підлягають консервативної терапії, або потребують підшкірного втручання на коронарних судинах або шунтування коронарних судин.