Антиагрегантні лікарські засоби. Тиклопідин та Клопідогрель. Фармакокінетика, фармакодинаміка, принципи застосування

Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТС B01A C04. 

Показання. Профілактика проявів атеротромбозу:

– у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – від кількох  днів до 35 днів після виникнення), ішемічний  інсульт (початок лікування –  від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій  або атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

– у пацієнтів  із гострим коронарним синдромом:

– без підйому  сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення через шкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетил саліциловою кислотою;

–   із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетил саліциловою кислотою (АСК), у пацієнтів, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія. 

Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів препарату. Тяжка печінкова недостатність, гостра кровотеча (пептична виразка, внутрішньо черепний крововилив); спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози. Період вагітності та годування груддю. Дитячий вік. 

Спосіб  застосування та дози.

Клопідогрель  призначають дорослим по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим  коронарним синдромом без підйому  сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування препаратом розпочинають з одноразової навантажувальної дози 300  мг, а потім продовжують лікування дозою 75  мг 1 раз на добу (з АСК від 75  мг до 325  мг на добу). Оскільки застосування вищих доз АСК підвищує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу АСК 100  мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Є дані, що свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У хворих   із   гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST Клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК (з тромболітиками або без них). Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалась. 

Побічні реакції. Кровотеча є найпоширенішою побічною реакцією, вона найчастіше виникає в перший місяць лікування. Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (> 1/100, < 1/10), непоширені (> 1/1000, < 1/100), рідко поширені (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10 000).

З боку системи   крові: непоширені – тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко поширені – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко поширені – тромботична   тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: дуже рідко поширені – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.

З боку психіки: дуже рідко поширені – галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: непоширені – внутрішньо черепні кровотечі (у деяких випадках – з   летальним кінцем), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко поширені – зміна   смакового сприйняття.

З боку органа зору: непоширені – кровотеча в ділянці ока (кон'юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органа слуху: рідко поширені – вертиго.

З боку серцево-судинної системи: поширені – гематома; дуже рідко поширені – значний   крововилив, кровотеча з рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: поширені – носова кровотеча; дуже рідко поширені – кровотечі респіраторного тракту (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травного тракту: поширені – шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; непоширені – виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко поширені – ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко поширені – шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної  системи: дуже рідко поширені – гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри: поширені – підшкірний крововилив; непоширені – висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко поширені – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозні висипання, кропив'янка, екзема, плескатий лишай.

З боку кістково-м’язової системи: дуже рідко поширені – кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку сечовидільної  системи: непоширені – гематурія; дуже рідко поширені – гломерулонефрит, підвищення рівня креатині ну в крові.

Загальні  порушення: поширені – кровотечі у місці ін'єкції; дуже рідко поширені – гарячка.

Лабораторні дослідження: непоширені – подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів. 

Передозування. При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями.   У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування. Антидот клопідогрелю невідомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси. 

Застосування  у період вагітності або годування  груддю. Не застосовують. Не відомо, чи потрапляє клопідогрель у грудне молоко, тому за необхідності застосування препарату слід припинити годування груддю. 

Діти. Не застосовують. 

Особливості застосування.

Через ризик  кровотечі та несприятливих гематологічних ефектів під час курсу лікування  необхідно, якщо з’являються клінічні симптоми, що вказують на кровотечу, терміново  провести розгорнутий аналіз крові  та інші відповідні тести. Як і у  випадку інших антитромбоцитарних засобів, клопідогрель слід застосовувати  з обережністю у пацієнтів  з   підвищеним ризиком кровотечі унаслідок травм, хірургічних втручань або інших патологічних станів, у тих, хто отримує лікування АСК, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗЗ), включаючи інгібітори ЦОГ-2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa. За пацієнтами слід ретельно стежити щодо будь-яких ознак кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо протягом перших тижнів лікування та після інвазивних процедур на серці або хірургічного втручання. У випадку планового хірургічного втручання, що не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, прийом клопідогрелю слід припинити за 7 діб до операції. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому має застосовуватися з обережністю у пацієнтів, які мають схильність до кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що якщо вони приймають  клопідогрель (окремо або в комбінації з АСК), може знадобитися більше, ніж звичайно часу для зупинки  кровотечі, і що вони мають повідомляти  про будь-яку незвичну кровотечу (місце або тривалість) лікарю. Перед хірургічним   втручанням або перед прийомом будь-якого нового препарату пацієнти повинні інформувати лікарів (у тому числі стоматологів), що вони приймають клопідогрель.

У період застосування клопідогрелю дуже рідко повідомлялося  про тромботичну тромбоцитопенічну  пурпуру (ТТП), інколи – навіть після    короткочасного застосування. Вона характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що асоціюється з неврологічними проявами, порушеннями функції нирок або гарячкою. ТТП – це потенційно фатальний стан, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез.

Через недостатність  даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після  гострого ішемічного інсульту.

У пацієнтів  із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні ускладнення після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням CYP2C19.

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтами з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Досвід застосування препарату   пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю.

Здатність впливати на швидкість  реакції при керуванні  автотранспортом  або роботі з іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами (див. Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими  засобами та інші види взаємодій.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт  частково під   дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

Слід уникати  одночасного застосування інгібіторів  протонної помпи, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які  зменшують продукцію кислоти  у шлунку, такі, як наприклад Н₂-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Варфарин. Одночасне застосування клопідогрелю з варфарином не рекомендується, оскільки це може збільшити інтенсивність кровотеч.

Інгібітори  глікопротеїну IIb/IIIa. Клопідогрель слід обережно застосовувати у пацієнтів, які отримують супутні інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa і тому можуть мати підвищений ризик збільшення кровотечі, зумовлені травмою, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами.

Ацетилсаліцилова  кислота. АСК не модифікує опосередковане клопідогрелем пригнічення агрегації тромбоцитів, але клопідогрель посилює вплив АСК на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Проте одночасне застосування 500  мг АСК двічі на добу протягом доби істотно не збільшувало тривалість кровотечі, зумовленої прийомом клопідогрелю. Фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та АСК можлива, при цьому вона призводить до підвищеного ризику кровотечі. Таким чином, слід бути обережним щодо одночасного застосування цих препаратів.

Гепарин. Клопідогрель не зумовлює необхідність зміни дози гепарину і не модифікує вплив гепарину на згортання крові. Одночасне застосування гепарину не впливає на пригнічення агрегації тромбоцитів, спричинене клопідогрелем. Фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та гепарином можлива, і вона призводить до зростання ризику кровотечі. Таким чином, слід бути обережним при одночасному застосуванні цих препаратів.

Тромболітичні засоби. У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда при одночасному застосуванні клопідогрелю, фібрин специфічних або фібрин неспецифічних тромболітичних засобів та гепаринів частота випадків клінічно значущих кровотеч подібна до такої, що спостерігаться за умов введення тромболітичних засобів та гепарину одночасно з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати. Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через недостатність досліджень взаємодії з іншими НПЗП, дотепер не з’ясовано, чи збільшується ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні НПЗП. Отже, одночасне застосування НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, та клопідогрелю має проводитися з обережністю.

Інша  супутня терапія. Не спостерігається клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії, якщо клопідогрель застосовувався одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично незміненою при одночасному застосуванні фенобарбіталу, циметидину або естрогенів.