Антиагрегантні лікарські засоби. Тиклопідин та Клопідогрель. Фармакокінетика, фармакодинаміка, принципи застосування

Антиагрегантна дія спостерігається вже після прийому першої дози клопідогрелю, а ускладнення з боку органів кровотворення виникають вкрай рідко. Антиагрегантний ефект розвивається через 3 години після прийому першої дози клопідогрелю і спостерігається протягом 48 год . Повторне призначення в дозі 75 мг / добу призводить до значного гальмування агрегації тромбоцитів, спричиненої АДФ. Надалі інгібуючий ефект препарату прогресивно посилюється і досягає максимуму до 3-5 діб від початку прийому. До вихідного рівня агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються в середньому через 5 днів після припинення лікування. За часом настання ефекту клопідогрель перевершує тиклопідин, у якого стійкий ефект досягається лише через 7 діб застосування. 
У рандомізованому дослідженні, проведеному в 384 клінічних центрах у 16 ​​країнах, встановлено, що частота розвитку повторного ішемічного інсульту, інфаркту міокарда і смерті від судинних захворювань (основного критерію оцінки) склала в хворих, що приймали клопідогрель по 75 мг / добу (n = 9599) , 9,8%, при застосуванні аспірину по 325 мг / добу (n = 9586) -10,7%. За додатковими показниками (в поєднанні з основним критерієм оцінки) - ампутація, смертність від судинних захворювань, сумарний показник частоти розвитку будь-яких інсультів, інфаркту міокарда та загальної смертності - статистично значущих відмінностей між препаратами виявлено не було. 
  Клопідогрель не тільки нормалізує агрегаційну активність тромбоцитів, а й стабілізує внутрішньосудинний гемостаз. Порушення останнього відіграє важливу роль у розвитку синдрому минущої ішемії у хворих на ІХС старечого віку. Клопідогрель покращує функціональний стан ендотелію, зменшує в'язкість крові та агрегацію еритроцитів. Ці ефекти не пов'язані безпосередньо з механізмом дії препарату і можуть пояснюватися його опосередкованим впливом. Так, зниження агрегаційної здатності еритроцитів може бути обумовлено порушенням зв'язування еритроцитів з фібриногеном, кількість якого внаслідок стабілізації тромбоцитарного гемостазу знижується. Поліпшення функції ендотелію може бути наслідком зменшення шкідливого впливу еритроцитів і тромбоцитів на ендотелій (внаслідок зменшення їх контактної взаємодії). Можливі й інші механізми впливу клопідогрелю на функцію ендотелію та реологію крові. 
Клопідогрель є гарною альтернативою аспірину при непереносимості або недостатньої ефективності останнього. Результати досліджень CURE1 і CAPRIE2 (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) продемонстрували перевагу застосування клопідогрелю у хворих з усіма категоріями ризику. Він значно більш ефективний при ураженні різних судинних басейнів і після множинних ішемічних подій.

  На сьогодні клопідогрель - найбільш ефективний засіб вторинної профілактики тромбозів. Спираючись на дані досліджень CFPRIE, в 1997 році FDA схвалило застосування клопідогрелю (на відміну від аспірину і тиклопідину) як засіб вторинної профілактики у пацієнтів з атеросклеротичними захворюваннями. 
Аналіз проведених клінічних досліджень показав, що застосування клопідогрелю у пацієнтів із серцево-судинною патологією для профілактики комбінованого ризику ішемічного інсульту, гострого інфаркту міокарда і судинної смерті краще, ніж використання аспірину. Однак, як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з ризиком посиленої кровотечі (травма, хірургічне втручання, одночасне застосування з НПЗЗ) у зв'язку зі збільшенням ризику шлунково-кишкових кровотеч. Клопідогрель протипоказаний хворим з активною кровотечею, обумовленою іншими захворюваннями (пептична виразка, внутрішньочерепний крововилив). 
Найбільш часті побічні ефекти клопідогрелю - свербіж, пронос, шкірні висипання. Дуже рідко - внутрішньочерепний крововилив (у 0,4% пацієнтів) і важка нейтропенія (у 0,05%). Є дані про розвиток тромбоцитопенічної пурпури у хворих, що приймали клопідогрель (з частотою близько 4 випадків на 1 млн пацієнтів). Зазначимо, що частота виникнення зазначених побічних ефектів при застосуванні клопідогрелю нижче, ніж при застосуванні тиклопідину. У пацієнтів, що приймають клопідогрель рідше, ніж при застосуванні аспірину, спостерігаються кровотечі ШКТ . Однак, незважаючи на невелике число випадків побічної дії, необхідно моніторувати показники крові для своєчасного виявлення ускладнень. 
У зв'язку з тим, що у хворих (особливо літніх людей) зустрічаються порушення кількох типів агрегації, може бути недостатньо ефективною монотерапія. Тому доцільне застосування комбінування препаратів з різними механізмами дії. Великі надії в даний час зв'язуються з поєднаним застосуванням тіенопірідинів і аспірину. Відмінності у механізмах антиагрегантної дії цих препаратів дозволяють розраховувати, що в комбінації вони здатні забезпечити кращу профілактику атеротромбічних ускладнень при атеросклерозі. Великомасштабне дослідження CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) показало, що поєднане застосування клопідогрелю і аспірину на тлі базисної терапії у хворих з гострим коронарним синдромом (без підвищення сегмента ST) в групах низького, середнього та високого ризику володіє більш вираженою (в середньому на 20%) кардіопротекторною дією, ніж монотерапія аспірином. Це обумовлено відмінностями в механізмах антитромбоцитарної дії препаратів. Доцільною є також комбінація клопідогрелю з дипіридамолом. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

4. ФАРМАКОДИНАМІКА

Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами на поверхні тромбоцитів та наступну активацію комплексу  GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Біо трансформація клопідогрелю необхідна для утворення активного інгібітора агрегації тромбоцитів. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, пошкоджуються до кінця їхнього життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня  застосування у повторних добових  дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування. 

Тиклопідин  є антиагрегантним засобом із своєрідним фармакологічним профілем (механізмом дії). Тиклопідин має антагоністичну дію ефекту аденозиндифосфату (АДФ), гальмує агрегацію та адгезію тромбоцитів, яка викликана АДФ, також іншими факторами (арахідоновою кислотою, колагеном, тромбіном, фактором активації тромбоцитів), викликає посилення дезагрегації тромбоцитів.

Ефект гальмування  агрегації тромбоцитів можна  спостерігати вже через 2 дні після  прийому препарату в дозі 250 мг 2 рази надобу. При продовженні лікування  у тій же дозі на 5 – 8 день спостерігається  максимум антиагрегантної дії.

Тиклопідин знижує рівень фібриногену та в’язкість крові у пацієнтів з хронічними облітеруючими захворюваннями артерій нижніх кінцівок; нормалізує адгезивність тромбоцитів, здатність еритроцитів до деформування та вивільнення бета-тромбоглобуліну у хворих на цукровий діабет.

Після завершення прийому препарату терапевтичний  ефект триває ще не менше тижня. У  терапевтичних дозах, що використовуються, тиклопідин не викликає ніяких інших  фармакологічних ефектів, крім антиагрегантної дії.

Механізм дії  остаточно не визначений. Вважають, що препарат взаємодіє з глікопротеїдом IIв/IIIa шляхом пригнічення зв’язування фібриногену з активованими тромбоцитами. Препарат не впливає на метаболізм простаноїдів. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

5. ФАРМАКОКІНЕТИКА

  Після перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі крові дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить, принаймні, 50 %, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться із сечею.  

Клопідогрель  швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карбонової кислоти) є неактивним і становить 85 % циркулюючої в плазмі крові  сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (приблизно 3 мг/л після застосування повторних  пероральних доз 75 мг) досягається  майже через годину після прийому.

Клопідогрель  є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окиснення клопідогрелю у 2-оксо-клопідогрель з подальшим  гідролізом. Окиснювальна реакція регулюється  переважно ізоферментами цитохрому  Р 450 − 2В 6 і 3А 4 та меншою мірою – 1А 1, 1А 2 і 2С 19. Активний тіоловий метаболіт,   який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється.

Кінетика основного  циркулюючого метаболіту лінійна (підвищення концентрації в плазмі   пропорційне дозі) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.

Клопідогрель  та основний циркулюючий метаболіт  оборотно зв’язуються з білками    плазми in vitro (98 % і 94 % відповідно). Зв’язування не насичується in vitro в широкому діапазоні концентрацій.

Після застосування пероральної дози клопідогрелю з  позначкою ¹⁴С приблизно 50 % виділяється із сечею та майже 46 % − з калом протягом 120 годин після прийому. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийому.

Концентрації  основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижчі  у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особами із захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових добровольців. Хоча пригнічення   АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (на 25 %), ніж у здорових добровольців, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових добровольців, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів.

  Фармакокінетика і фармакодинаміка клопідогрелю визначалися під час досліджень з одноразовими та повторними дозами із залученням як здорових добровольців, так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh, клас А або В). Застосування добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовій дозі, так і в стані рівноваги була у багато разів вищою у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту в плазмі крові, а також дія клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч були порівнянними в обох цих групах. 

Після одноразового внутрішнього прийому терапевтичної  дози тиклопідину спостерігається швидке і майже повне всмоктування препарату. Максимальна концентрація досягається через 2 години. Максимальна біодоступність препарату спостерігається при його прийомі після їжі. Сталий рівень концентрації у плазмі досягається через 7 – 10 днів щоденного прийому тиклопідину в дозі 250 мг 2 рази на добу. Ефект гальмування агрегації не залежить від його рівня в плазмі. Тиклопідин зворотно (на 98 %) зв’язується з білками плазми, переважно сироватковим альбуміном і   ліпопротеїном.

  Тиклопідин швидко метаболізується в організмі з утворенням одного активного метаболіту. Виводиться переважно з сечею (50 – 60%) і жовчю (23 – 30 %). Період напіввиведення тиклопідину коливається у межах 30 – 50 годин. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

6. ІНСТРУКЦІЇ  ПО ЗАСТОСУВАННЮ

КЛОПІДОГРЕЛЬ

(CLOPIDOGREL)

Склад:

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить  клопідогрелю бісульфату в перерахуванні  на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини:   лактози   моногідрат,   крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна (Е 460), полі етиленгліколь 1500 (макрогол) (Е 1521), натрію кроскармелоза, кальцію стеарат, м етилцелюлоза-16 (Е 461), титану діоксид (Е 171). 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.  

Фармакотерапевтична група.