Нефробластома

— винкристин 1,5 мг/м² внутривенно 1, 8-й дни;

— дактиномицин 1000 мкг/м² внутривенно в инфузии 1-й день.

Следующие курсы проводят в том же режиме (аналогично второму) с интервалами в первые 6 месяцев — 3 недели (всего 6 курсов); в последующие 6 месяцев — 6 недель (всего 3 курса). Общая длительность этой терапии 1 год.

В группе Б схема лечения  несколько видоизменяется:

— винкристин и дактиномицин вводятся в режиме, аналогичном группе А;

— адриамицин 40 мг/м² в 15 день в первом курсе; на 8-й день в последующих курсах.

Интервалы между курсами, число курсов и общая длительность послеоперационной химиотерапии аналогичны таковым в группе А. ;   У больных, у которых отмечена недостаточная эффективность химиотерапии или прогрессирование при начальном использовании указанных схем, применяется программа VAB-6:

-  винбластин 4 мг/м² внутривенно в 1-й день;

— циклофосфан 600 мг/м² внутривенно в 1-й день;

— дактиномицин 1000 мг/м² внутривенно инфузией в 1-й день;

—— блеомицин б мг/м² внутривенно в 1, 2-й и 3-й дни;

— платидиам 100—120 мг/м² внутривенно инфузией в 4-й день.

Corn et al. (1992), проанализировав данные 365 детей в возрасте до 12 месяцев показали, что при нефробластоме, имеющей благоприятное гистологическое строение и без метастазов при установлении первичного диагноза, можно получить превосходные результаты при использовании двухкомпонентной химиотерапии (послеоперационной) в дозах, уменьшенных на 50%. При этом у всех детей не было зарегистрировано ни одного случая смерти из-за токсичности химиопрепаратов и сопутствующих инфекционных заболеваний. 4 года прожило из 199 новорожденных с нефробластомой I стадии 96% пациентов, из 38 маленьких детей со II стадией — 95%, и из 19 с III стадией — 90%. Причем эти результаты оказались практически одинаковы с полученными у более старших детей, перенесших химиолечение в полных дозах. Так, из 498 детей с I стадией нефробластомы 4 года прожило 92% больных, со II стадией — 94% из 342 детей, с III стадией — 91% из 373 пациентов. Хотелось бы подчеркнуть, что все дети имели нефробластому, имеющую благоприятное гистологическое строение.

Лучевая терапия

Этот вид лечения за последние годы претерпел заметные изменения. Еще в 50-е годы он был единственным средством, дополняющим радикальность оперативного лечения. Эта комбинация позволила улучшить результаты хирургического лечения с 20% до 50-57% (Paterson, 1958; Kinzel et al., I960 и др.). Интересные данные приводит Klapproth (1969), который обобщил данные по эффективности лечения больных нефробластомой на этапе сочетания хирургии и лучевой терапии. Он изучил данные 1222 больных, из которых более 5 лет прожило 20,9% детей после одной нефрэктомии; 27,2% — после операции и послеоперационного облучения и 26,2% — после предоперационного лучевого воздействия. Эти факты показывают, что ионизирующие излучения, применяемые на разных этапах комбинированного лечения, улучшают результаты оперативного вмешательства на 6—7%. При этом, предоперационное облучение использовалось в основном у детей с первично большими опухолями с целью уменьшения их размеров и дозы облучения были невелики.

По-видимому, из-за этого улучшение  эффективности лечения шло за счет уменьшения числа местных рецидивов  и, в меньшей степени, за счет уменьшения операционной диссеминации опухолевых клеток, которые могут быть причиной развития определенной доли отдаленных метастазов. Логика подсказывала, что совместное применение пред- и послеоперационной лучевой терапии должно более значимо увеличивать эффективность комбинированного лечения больных нефробластомой за счет включения всех положительных механизмов, направленных на увеличение радикальности оперативных вмешательств (предупреждение развития местно-регионарных рецидивов и разрыва опухоли во время операции, снижение опасности развития отдаленных метастазов).

Это предположение подтвердилось  в исследованиях ряда авторов, которые указали на увеличение числа больных, переживших 5 лет, до 50-57% (Paterson, 1958; Kinzel et al., 1960 и др.).

Однако, несмотря на положительные  моменты лучевой терапии, в последние годы роль ее в комбинированном лечении значительно снизилась, что объясняется появлением новых эффективных противоопухолевых препаратов и их сочетаний, и теми осложнениями, которые развиваются у маленьких детей в результате воздействия ионизирующих излучений на нормальные растущие ткани.

Многолетние кооперативные  исследования, проведенные в США  и Европе, позволили сформировать современные показания к применению лучевой терапии. В качестве примера  можно привести рекомендации американских исследователей по использованию ионизирующих излучений при лечении детей с нефробластомой (NWTS-4; табл. 26).

Таблица 26

Рекомендации NWTS-4 по проведению лучевого лечения больных  нефробластомой.

Облучение начинается в пределах 10 дней, прошедших после операции. Вся брюшная полость подвергается лучевому воздействию, если имеются остаточные перитонеальные имплантаты или если был разрыв капсулы опухоли и обсеменение брюшной полости.

Из приведенных рекомендаций следует обратить особое внимание на правильный выбор времени начала послеоперационного облучения. Больные, у которых оно осуществлялось через 10 и более Дней после операции, имели значимо больший риск появления местного рецидива заболевания по сравнению с детьми, у которых лучевое воздействие начиналось в более ранние сроки (D'Angio et al., 1978). Так, у 3-х из 29 детей (10%) было отмечено развитие рецидива в зоне оперативного вмешательства, когда облучение начиналось в поздние (более 10 дней) сроки после операции, и этот показатель был значимо выше (Р = 0,01) по сравнению с больными, облученными через короткий промежуток времени.

Thomas et al. (1984) сообщили почти аналогичные данные по частоте местного рецидива в зависимости от сроков начала послеоперационной лучевой терапии (у 8% детей из 99, если этот период был более 10 дней и у 0,8% из 251 больного, если срок был более короткий).

Во время предоперационного  облучения в зону лучевого воздействия включаются пораженная почка с ее сосудами и лимфатическими узлами (рис. 41). Верхняя граница располагается на уровне купола диафрагмы, нижняя — на уровне нижней мезонтериальной артерии, внутренняя — за средней линией, по противоположному краю позвоночного столба. В общем, лечебную мишень составляют: опухоль или ее ложе, почка или ее ложе с 2—3 см от ее края.

Аналогичные границы «мишени» и в послеоперационный период, за исключением того, что облучается не почка, а ее ложе.

При необходимости дополнительного  локального облучения ложа опухоли^ вследствие наличия остаточной опухоли, неблагоприятного ее гистологического строения, поля выбираются с таким расчетом, при котором исключается облучение позвоночника.

При облучении всей брюшной полости необходимо тщательно защищать тазобедренные суставы для предупреждения нарушения роста костей, что в отдаленные сроки может привести к соскальзыванию головок бедра. Это осложнение встречается даже при дозах ниже 20 Гр (Silverman et al., 1981).

Рис. 41. Схема предоперационного облучения  больных нефробластомой.

Выбор адекватного объема облучения не только ведет к уменьшению числа отдаленных осложнений, но и отчетливо влияет на исход заболевания. Как сообщили Thomas et al. (1984) после проведенного ими многофакторного анализа, использование ограниченных по размеру полей облучения ведет к увеличению числа рецидивов опухоли (Р = 0,002).

Лучевая терапия осуществляется на дистанционных мегавольтных аппаратах (гамма-терапевтических установках типа «Рокус», линейных ускорителях, генерирующих фотоны с энергией 4-6 МэВ) с использованием двух противолежащих встречных полей (переднего и заднего). Для уменьшения лучевой нагрузки на критические органы можно использовать свинцовые блоки, которые помещаются на 0,5 см внутрь от края светового поля (рис. 42).

При выборе суммарной очаговой дозы можно считать, что при комплексном  современном лечении детей с  нефробластомой необходимо подведение относительно невысоких доз ионизирующего излучения (см. табл. 26).

В ситуациях, при которых  имеется необходимость облучения  всей брюшной полости, в настоящее  время рекомендуется облучение в дозе 10 Гр, рассчитанных на среднюю фронтальную плоскость, разовой очаговой дозой 1,5—1,8 Гр, подводимых 5 раз в неделю (Thomas, 1992).

В Институте детской онкологии  ОНЦ РАМН до настоящего времени при  облучении брюшной полости использовались дозы 20— 24 Гр, которые подводились  с использованием гиперфракционирования, при котором суточная доза 2 Гр делилась на две фракции по 1 Гр с интервалом 4 часа. Отмечена хорошая переносимость такого курса лучевой терапии без каких-либо выраженных острых реакций со стороны кишечника.

В ряде случаев, в частности, при неполном удалении опухолевого очага, необходимо локальное облучение в дозе 20 Гр, подводимых по 1,5—1,8 Гр 5 раз в неделю, а при анапластических нефробластомах величина очаговой дозы колеблется, в зависимости от возраста, от 12 до 28 Гр.

При больших остаточных бластомах, плохо реагирующих на полихимиотерапию, рекомендуется дозу на опухоль увеличивать  до 40—45 Гр. Аналогичный подход к  выбору дозы должен быть и при опухолях, имеющих неблагоприятное гистологическое  строение.

В исследованиях D'Angio et al.(1981) было показано, что у маленьких (до 12 месяцев) детей с нефробластомой 1—11 стадии с благоприятным гистологическим строением лучевую терапию необходимо исключить, т. к. она не оказывает влияния на результаты комбинированного лечения, основными компонентами которого являются операция и двухкомпонентная химиотерапия. Далее было отмечено, что при III стадии нефробластомы, имеющей благоприятное гистологическое строение, уменьшение очаговой дозы от 20 Гр до 10 Гр (по 1,8 Гр) несет риск увеличения частоты возникновения рецидивов после проведения двухкомпонентной химиотерапии (дактиномицин + винкристин). Этот отрицательный эффект не наблюдается, если к двум лекарственным препаратам добавить адриамицин. Вследствие этого, было сделано заключение о том, что в этих клинических ситуациях предпочтительно проведение трехкомпонентной химиотерапии и облучение ложа опухоли в дозе 10 Гр. При таком лечебном подходе снижается число поздних лучевых повреждений и повышается возможность излечения клинически невыявляемых отдельных метастазов.

И все же, ряд авторов  из-за кардиотоксичности адриамицина  предпочитают проводить двухкомпонентную химиотерапию и облучение ложа опухоли в дозе 20 Гр за 11 фракций (De Kraker,1992).

Облучение легких

Проблема лечения больных  нефробластомой, имеющих метастазы  в легкие, куда чаще всего она  и метастазирует, остается актуальной. В настоящее время обсуждаются вопросы совершенствованяя комплексного лечения этих детей с использованием хирургического удаления метастазов. Последнее было изучено у 211 детей с нефробластомой 1—11 стадий, у которых после успешного лечения первичной опухоли были выявлены метастазы в легких. Было показано, что результаты химиолучевой терапии аналогичны результатам хирургического лечения, при котором производилась резекция солитарных опухолевых отсевов. Однако, как полагают исследователи, оперативное вмешательство иногда необходимо для гистологического подтверждения наличия метастазов. Это связано с тем, что из 29 больных, у которых наличие метастазов подтверждалось данными компьютерной томографии, 6 были прооперированы, и только у 4-х из них морфологи подтвердили наличие опухолевых метастазов. Рецидивы заболевания были отмечены у 5% больных после химиолучевого лечения и у 11% — после полихимиотерапии. Как отмечает De Kraker (1992), хотя имеется опасность нарушения роста грудной клетки и гипоплазии молочной железы у девочек, необходимо тотальное облучение легких после химиотерапии при наличии сомнений в полной регрессии метастазов на рентгенограммах или при множественных неоперабельных метастазах, оставшихся после окончания трехкомпонентной химиотерапии.

При этом все легкое рекомендуется  облучать в дозе 12 Гр за 8 фракций (по 1,5 Гр). В Институте детской онкологии  ОНЦ РАМН при облучении легких использовали методику гиперфракционирования. Облучение проводили на гамма-терапевтической установке типа «Рокус» и на линейном ускорителе фотонами 4—6 МэВ с 2-х встречных полей (переднего и заднего) с обязательным включением всей мишени в 80%-ную изодозную кривую и защитой позвоночного столба свинцовыми блоками. Суточная доза 2—2,4 Гр дробилась на два сеанса по 1—1,2Грис 4-часовым интервалом между последними; курс — 7 дней, всего 14 фракций, облучение 5 раз в неделю. При наличии признаков наличия метастазов дополнительно проводили локальное облучение по той же схеме подведения дозы. Как показал анализ полученных данных, полная регрессия остаточных метастазов была у 53% детей. Можно отметить, что эффективность химиолучевого лечения была выше у детей с односторонним изолированным поражением легких и меньшим числом метастазов, а также при более длительном интервале между окончанием первичного лечения и выявления метастазов. Результаты исследования показали, что при одновременном проведении лекарственного и лучевого лечения получен худший эффект, чем при химиотерапии, предшествовавшей облучению. Так, полная или выраженная регрессия метастазов в легких наблюдалась, соответственно у 60±7% и 82±7% детей.