Первые опыты заместительной терапии

XX век

 Развитие эндокринологии

XX век ознаменовался рождением  науки о гормонах, или эндокринологии. Само слово «гормон» было введено  в 1905 г. британским физиологом, профессором Эрнстом Старлингом на лекции в Королевском колледже медиков в Лондоне. Оно было образовано двумя профессорами Кембриджского университета от греческого слова hormao, что значит «быстро приводить в действие», «поднимать» или «возбуждать». Старлинг использовал его для описания «химических носителей», выбрасываемых в кровь железами внут ренней секреции, или эндокринными железами (endon — внутренний + krino — вырабатывать), например, семенниками, надпочечни ками и щитовидной железой, а также из внешних, экзокринных (exo — внешний) желез, таких как слюнные и слезные железы. Эта новая наука очень быстро развивалась, возбуждая умы не только медиков, но и общества.

Как правило, история изучения любого гормона проходит четыре стадии.

Сначала наблюдается эффект, который производит на организм секрет, выделяемый железой.

Во-вторых, разрабатываются  методы определения внутреннего  секрета и степени его влияния  на организм. Сначала это делается посредством биологических анализов с целью определения влияния  гормона на организм, в котором  его не хватает. Позже устанавливаются  химические методы такого измерения.

В-третьих, гормон выделяют из железы и изолируют.

И наконец, в-четвертых, его  структуру определяют химики, и его  синтезируют.

Тестостерон был первым гормоном, который удалось определить в  организме и установить его количество, но процесс его выделения и  синтезирования шел довольно медленно из-за сложного состава молекулы. В течение долгого времени органотерапия (использование экстрактов различных желез, в частности щитовидной железы и надпочечников) продолжала оставаться предметом исследований и экспериментов. Однако вскоре стало очевидно, что эффективность применения экстрактов яичек недостаточно высока для получения необходимых результатов. Это происходило потому, что небольшое количество тестостерона, вырабатываемое в семенных железах, сразу же разносится по крови и не успевает скопиться в самой Железе.

Вспоминая работы Хантера  и Бертхольда, необходимо отметить, что уже тогда предпринимались попытки пересадить яички от одного мужчины другому, что даже сегодня связано с огромным риском. В 1912 и 1913 гг. в США были проведены две успешные операции. Вторая из них была проведена доктором Виктором Д.Леспинассом (V.D.Lespinasse) из Чикаго. Впоследствии он сообщил, что у пациента, страдавшего импотенцией в связи с потерей обоих яичек и не имевшего полового влечения вообще, за 2 года были полностью восстановлены сексуальная функция и либидо.

Из-за Первой мировой войны исследования в области эндокринологии были приостановлены, врачи разных стран Европы не имели возможности общаться друг с другом и обмениваться опытом, в том числе в этой области. Однако тогда появилось интересное со общение о том, что датский хирург Торкильд Ровсинг (T.Rovsing) провел эксперимент, подтверждающий воздействие яичек на общее состояние организма, что утверждал еще Броун-Секар. Ровсинг пересадил яички погибшего в бою солдата старику, страдавшему гангреной, после чего последний полностью выздоровел.

В 1918 г. тюремный доктор Лео  Л.Стэнли (L.L.Stanley) из Калифорнии, имея доступ к телам убитых осужденных, начал эксперименты по пересадке яичек другим заключенным разного возраста. У некоторых из них восстановилась потенция, однако не совсем ясно, как это можно было определить в тюрьме. Двумя годами позже, ссылаясь на «нехватку человеческой плоти» даже в условиях тюрьмы, Стэнли продолжил свои операции, используя семенники баранов, козлов, оленей и боровов, и число его пациентов неуклонно возрастало. Как это ни странно, но такие операции оказывались довольно-таки эффективными. Любопытно отметить, что, как и у Ровсинга, частым показанием для подобных вмешательств была гангрена наряду с обширным числом других заболеваний и состояний — от старческого угасания до диабета.

В начале 1920-х годов выдающийся русский хирург Сергей Воронов прославился и тем, что, работая в Алжире, пересаживал мужчинам яички шимпанзе и бабуинов, утверждая, что такая операция оказывает мощный омолаживающий эффект. Конечно же, эти эксперименты вызвали большой интерес как ученых, так и общественности, и в Алжир потянулись многочисленные паломники — врачи и пациенты - для того, чтобы взглянуть на метод лечения Воронова.

  У профессора физиологии Самсона Райта (S.Wright) в его учебном пособии 1926 г. можно найти описание деятельности Воронова: «Зафиксированы некоторые успешные случаи, когда после его операций были отмечены поразительные результаты. Старики с явными признаками угасания вдруг превращались в бодрых энергичных мужчин. А у тех, кому ранее была выполнена кастрация, могли появляться вторичные половые признаки, например, рост бороды и усов».

Именно С.А. Воронов послужил прототипом профессора Преображенского  в известном романе М.А. Булгакова "Собачье сердце".

Синтез тестостерона

.  Тестостерон - первый гормон, который был определен, но из-за сложного строения его молекул процесс выделения и синтеза гормона шел относительно медленно. Открытие, изучение и практическое использование половых гормонов относится к числу наиболее важных достижений современной медицины. Начало исследований в области химии и фармакологии гормонов относится к 20-м годам прошлого столетия. Первым, кто сделал это 27 мая 1935 г. был профессор фармакологии из Амстердама, руководитель исследовательской группы по «Органону» Эрнст Лакер (E.Laqueuer). Он получил гормон, переработав огромное количество семенников быков, выпустил работу «О мужском гормоне в кристаллической форме, полученном из яичек» и закрепил за ним название «тестостерон».

Вторым был замечательный, динамичный немецкий химик профессор Адольф Бутенандт (А.Butenandt). Он работал в компании «Шеринг» в Берлине, которой удалось пережить Первую мировую войну без ущерба для производства. В 1923 г. благодаря инфляции эта компания получила огромную прибыль и некоторую часть дохода потратила на сбор 25000 л. мочи у полицейских — количества, достаточного для того, чтобы заполнить олимпийский бассейн. Из нее Бутенанд извлек 15 мг — всего несколько кристалликов — относительно неактивного продукта распада тестостерона, который он назвал андростероном.

Затем он решил, что такой  метод получения тестостерона слишком  трудоемкий, поэтому им был придуман более коммерческий способ, которым  тестостерон получают и по сей день. Он методично вывел его структуру и затем произвел его из холестерина, как это делает сам организм. 24 августа 1935 г. он отправил описание этого процесса и саму структуру тестостерона в немецкий журнал физиологической химии.

Всего лишь неделю спустя в  швейцарский журнал химии поступил документ от Леопольда Руцика (L.Ruzicka), югославского химика, работавшего в компании «Ciba» в Цюрихе, говоривший о получении патента на способ производства тестостерона из холестерола. За это он и Бутенандт в 1939 г. получили Нобелевскую премию.

В течение 2 лет с момента  столь важных открытий в клинической  практике появилось несколько препаратов с тестостероном. Вскоре выяснилось, что из-за того, что это маслянистая  субстанция, не растворяющаяся быстро в воде, она не может в чистом виде усваиваться перорально. Поэтому через какое-то время был синтезирован и стал широко применяться в практике пропионат тестостерона, вводящийся в организм при помощи инъекций. Такой способ оказался эффективным при лечении больных, активность чьих семенных желез была недостаточной, в том числе и по причине менопаузы. Как и инъекции инсулина, применение которых началось 15 годами ранее, инъекции тестостерона оказали очень большой эффект на восстановление жизнеспособности и половой активности мужчины. Естественно, что после такого открытия трансплантация яичек и их экстракты были окончательно забыты.

Исследования, проведенные  за период с поздних 1930-х до 1940-х  годов, показали, что тестостерон  оказывает чрезвычайно полезное действие на состояние всего организма. Хотя действие тестостерона длится около 3 дней, вскоре была представлена его  форма еще более длительного  действия. Из кристаллов изготовлялись  капсулы цилиндрической формы, которые  под местной анестезией имплантировали в область ягодиц или живота. Метод  оказался эффективным и удобным, так как действие капсулы продолжалось 6 мес. Даже через 60 лет этот способ остается одним из самых эффективных в  длительном лечебном использовании  тестостерона. Немного найдется лекарственных  препаратов, особенно в эндокринологии, способных выдержать такое испытание  временем .

Третьим видом препарата  был водорастворимый метилтестостерон, созданный еще на заре возникновения этого вида лечения. К сожалению, несмотря на его эффективность, эта форма оказалась слишком токсичной, особенно для печени. Тем не менее, его применение в течение более 50 лет (часто в форме изготовленных подпольно, покрытых золотом и серебром капсул, суливших волшебные результаты) нанесло огромный ущерб репутации тестостерона как безопасного средства.

Один из основоположников заместительной терапии тестостероном  в Великобритании доктор М. Каррузерс на каждом научном международном симпозиуме, в каждой лекции напоминает коллегам во всем мире: "Никогда. Никогда. Никогда не назначайте своим пациентам метилтестостерон ".

Тестостерон для лечения андропаузы у мужчин

Начиная с 1940 г., в основном благодаря очевидной эффективности  применения тестостерона, многие врачи  начали признавать существование определенной группы симптомов у мужчин в период примерно от 50 лет, похожих на проявления менопаузы у женщин, или климакса (от греч. klimacter — ступенька лестницы). Этот период можно считать критическим в жизни каждого мужчины, потому что в это время его жизненные силы начинают угасать.

В 1944 г. в престижном журнале  Американской медицинской ассоциации вышла выдающаяся статья, доказывающая существование менопаузы у мужчин при помощи тестостерона. Эта статья под названием «Климакс у мужчин: его симптоматика, диагностирование и лечение» была написана двумя американцами Карлом Дж.Хеллером (C.G.Heller) и Гордоном Б.Майерсом (G.B.Myers). На эту статью стоит обратить внимание, потому что еще никогда эта проблема не была так хорошо представлена в литературе. Симптомы, которые авторы определили как характерные для менопаузы у мужчин, были в точности такими же, что и у женщин: потеря либидо и потенции, нервозность, нарушения памяти, неспособность концентрироваться, бессонница, приливы крови к лицу, потливость.

Они начали статью с перечисления всех вопросов, поднятых врачами, скептически  настроенными по отношению к существованию  такого состояния, а затем ответили на каждый из них по порядку. Наибольшее количество этих вопросов основывалось на общем мнении о том, что до сих  пор не было предоставлено объективных  доказательств существования менопаузы  как клинического явления, а также  отличия ее от невроза или импотенции психического характера. Также многие мужчины сохраняли способность  к оплодотворению до старости и у  них не наблюдались изменения, происходящие у женщин в период менопаузы.

Для изучения этого явления  Хеллер и Майерс разработали систему измерения функции семенников, основанную на механизме обратного действия гормонов, контролирующем выработку тестостерона у мужчин и эстрогена у женщин. Когда количество активного тестостерона или эстрогена падает, гипофиз, полностью контролирующий эти процессы, начинает вырабатывать в повышенном количестве гонадотропины, получившие свое название в связи с тем, что они стимулируют половые железы. Когда активность половых гормонов увеличивается до уровня, соответствующего потребностям организма, выработка гонадотропинов снижается.

Сегодня уровень гонадотропинов можно измерить при помощи точных химических анализов крови, но тогда, в 1940-х годах, Хеллеру и Майерсу пришлось провести забор мочи у мужчин после 12 ч сна, ввести ее молодым рамкам крыс и измерить увеличение веса их яичников, вызванное этими гормонами. При помощи этой простой биологической пробы были получены удивительные и очевидные результаты. В моче нормальных мужчин, или тех, чьи симптомы были вызваны беспокойством или нервозностью, не было обнаружено активного гонадотропина. А у мужчин, страдающих климактерическим синдромом, активность этого гормона была явно заметна — яичники подопытных крыс увеличились в размерах в 2 и даже в 3 раза.

Это тщательно выполненное  и детальное исследование предоставило несомненные доказательства того, что менопауза у мужчин является физическим состоянием, а не порождением эмоциональной неустойчивости и невроза.

Кроме того, когда в обеих  группах были проведены терапевтические  исследования с инъекциями тестостерона пропионата, в группе невроза «наблюдались лишь незначительные улучшения потенции и общего самочувствия». В климактерической же группе были отмечены следующие изменения: во всех 20 случаях наблюдались очевидные улучшения симптомов болезни к концу 2-й недели лечения. К концу 3-й недели в 17 из 20 случаев было отмечено полное исчезновение вазомоторных, конституциональных, психических и урологических симптомов болезни. В остальных 3 случаях полностью прекратились лишь уринарные симптомы и симптомы, связанные с вазомоторикой. Психические и конституциональные симптомы сохранялись в течение нескольких месяцев, несмотря на продолжение лечения и даже удвоение дозы в периоды обострения. Было сделано заключение о том, что эти 3 пациента страдали сложной формой меланхолии (депрессией старчества).

Это исследование также дало ответ на очень частое критическое  замечание по поводу тестостерона, что его применение в лечении  помогает восстановить либидо, но не способно решить проблемы с эрекцией, что  вызывает еще большее разочарование  пациентов. Опыт Хеллера и Майерса совпадает с моим собственным: потенция была восстановлена у всех пациентов, за исключением двух, у которых наблюдалась сложная форма меланхолии. Далее они отмечают, что «с увеличением дозировки сексуальная энергия этих прежде не поддающихся лечению случаев даже превосходила норму». Они приводят доказательства того, что это не является реакцией на лечение тестостероном, а всего лишь эффект плацебо.

В 14 случаях лечение продолжалось от 4 до 15 нед., но симптомы опять возвращались, а приобретенная потенция вновь утрачивалась. Однако при возобновлении терапии с применением тестостерона пропионата состояние улучшалось, а потенция восстанавливалась. Таким образом была установлена специфика данного вида лечения. Чтобы исследовать, не были ли наступившие улучшения плодом самовнушения, дополнительно применялись инъекции плацебо. Для этого использовались ампулы с кунжутным маслом (упакованные так же, как и тестостерона пропионат), которое вводилось пациентам, не информированным об этом. Ни в одном из случаев не было зафиксировано какого-либо улучшения.