Интерферон"виферон,реаферон",интерлейкин

Автор работы: Пользователь скрыл имя, 23 Марта 2012 в 19:49, реферат

Описание

Интерфероны — общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными свойствами, выделяемые клетками организма в ответ на вторжение вируса. Благодаря интерферонам клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу. «Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам, по крайней мере, в гомологичных клетках, опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка»

Содержание

Интерферон
"виферон,реаферон"
интерлейкин

Работа состоит из  1 файл

Интерфероны.docx

— 279.20 Кб (Скачать документ)

Для лучшего понимания молекулярных и генетических основ событий, происходящих в процессе пролиферации и дифференцировки Т- лимфоцитов, необходимо знание структуры и механизма регуляции экспрессии IL-2 и его рецептора. Появление данных об участии IL-2 и IL-2R в процессах онкотрансформации и о возможности их использования в противоопухолевой иммуннотерапии также стимулирует интерес к стуктурно-функциональным исследованиям IL-2 и его гена [ Бережная Н.М. и др. 1989 ].

ИЛ-2 является важным провоспалительным  цитокином, который стимулирует  пролиферацию и дифференцировку  активированных Т-лимфоцитов в эффекторные Th-лимфоциты или цитотоксические Т-клетки . ИЛ-2 может стимулировать крупные гранулярные лимфоциты, макрофаги и В-клетки. ИЛ-2 секретируется Т-лимфоцитами CD4+, а также Т-клетками некоторых других субпопуляций лимфоцитов. ИЛ-2 был одним из первых обнаруженных цитокинов является интерлейкин-2 (ИЛ-2) из группы гемопоэтинов . В середине 60-х годов было показано, что культура стимулированных митогеном или антигеном лимфоцитов накапливает в надосадочной жидкости фактор, который значительно усиливает пролиферацию свежевыделенных лимфоцитов периферической крови in vitro. Особый интерес вызвал тот факт, что надосадок от культуры стимулированных лимфоцитов способен длительное время поддерживать пролиферацию интактных Т-клеток и обеспечивать функциональную активность клонов таких клеток. Активным соединением в культуральной жидкости стимулированных лимфоцитов оказался цитокин Т-клеточной природы, названный первоначально Т-клеточным ростовым фактором.

ИЛ-2 представляет собой мономерный гликопротеин с мол. весом 14,6 кД, включающий 133 аминокислотных остатков. По данным изоэлектрофокусирования данный белок представлен несколькими биологически активными формами, отличающимися друг от друга зарядом в связи с разной степенью гликозилирования молекул в посттрансляционный период.

ИЛ-2 человека кодируется одним геном, включающим 6684 пар нуклеотидов, и состоит  из 4-х экзонов и 3-х интронов .

Основными продуцентами ИЛ-2 являются T-хелперы . Субпопуляция данного клеточного типа неоднородна по такому показателю как синтез различных цитокинов. Тем не менее, приблизительно 75% ее клеток синтезируют именно ИЛ-2.

Около 20% цитотоксических T-клеток также способны к продукции данного цитокина.

На  синтез ИЛ-2 в этих клетках влияют не только антигены или митогены, но и ряд других биологически активных соединений. Так, определенные цитокины ( ИЛ-1 , ИЛ-6 , ФНО , ИФ ), продуцируемые другими классами клеток, стимулируют продукцию ИЛ-2 у преактивированных антигеном Т-клеток. Гормоны тимуса ( тимозин , сывороточный фактор тимуса ) обеспечивают дифференцировку незрелых тимоцитов в клетки-продуценты ИЛ-2. Ионофоры , увеличивающие уровень внутриклеточного Са2+, также усиливают продукцию данного цитокина.

Мишенями  регуляторного действия ИЛ-2 являются различные субпопуляции Т-клеток , В-клетки , натуральные киллерные клетки , макрофаги ( рис. 4.1 ).

Все эти клетки имеют соответствующий рецептор для восприятия сигнала от ИЛ-2. Рецепторы ИЛ-2 найдены на T-клетках , B-клетках , Nk клетках [ Greene ea 1986 ]. ИЛ-2 усиливает В-кеточный рост и синтез иммуноглобулинов [ Arima ea 1995 ], интерферона [ Ortaldo ea 1984 ], модулирует экспрессию рецептора ИЛ-2 [ Smith ea 1985 ].

ИЛ-2 усиливает В-кеточный рост и синтез иммуноглобулинов [ Arima ea 1995 ], интерферона [ Ortaldo ea 1984 ], модулирует экспрессию рецептора ИЛ-2 [ Smith ea 1985 ].

Дефекты ИЛ-2 и его рецептора были найдены  при множественном склерозе [ Trotter ea 1988 ], ревматоидном артрите [ Phadke ea 1986 ]. Терапевтическое применение ИЛ-2 связывают с использованием активированных цитокином клеток против опухолевого роста [ Kelley ea 1988 ].

Основным  результатом действия ИЛ-2 на покоящиеся или стимулированные антигеном  или митогеном клетки является обеспечение  их пролиферации. Именно эта биологическая активность ИЛ-2 определяет его в качестве типичного ростового фактора клеток лимфо-миелоидного комплекса.

IL-3 (Интерлейкин-3, ИЛ-3)

Карта белка интерлейкина 3

Интерлейкин-3 (ИЛ-3) - ростовой и дифференцирующий фактор для наиболее ранних предшественников кроветворных клеток и, следовательно, как и ИЛ-2 , является цитокином из группы гемопоэтинов .

ИЛ-3 стимулирует пролиферацию и дифференцировку  промежуточных клеток-предшественников, а также дифференцировку поздних  клеток-предшественников в мегакариоциты, гранулоциты, моноциты и эритроциты.

ИЛ-3 представляет собой сильно гликозилированный  белок с мол. весом 23-28 кД. Эти колебания в весе молекул ИЛ-3 обусловлены разным количеством углеводов (в основном, сиаловых кислот), связанных с полипептидом. Мол. вес пептидной части, включающей 133 аминокислотных остатка, составляет 14,6 кД.

Сравнительное изучение аминокислотной последовательности ИЛ-3 человека и мыши выявило значительную степень гомологии между ними, равную 29%, и отсутствие такой гомологии  с другими цитокинами ( ИЛ-2 , ГМ-КСФ , ИФ-гамма ).

Два лимфокина оказывают влияние  на гемопоэтические клетки : ГМ-КСФ и IL-3. Интерлейкин-3 действует как неспецифический гемопоэтин, стимулирующий образование колоний не только из нейтрофилов и макрофагов , но и  эритроидных клеток , мегакариоцитов и тучных клеток . Таким образом, IL-3 действует не только на предшественников всех клеток крови , но и даже на зрелые клетки. Физиологическая роль IL-3 может заключаться и в привлечении многих вспомогательных клеток костно- мозгового происхождения , необходимых для эффективного иммунного ответа , к месту реакции.

Основными продуцентами ИЛ-3 являются активированные T-хелперы , некоторая часть цитотоксических T-лимфоцитов и эпителиальные клетки тимуса . Для исследовательских целей используют моноцитарную линию клеток WEHI-3B, которая синтезирует ИЛ-3 без стимуляции митогеном и, в отличие от Т-лимфоцитов, не продуцирует другие цитокины.

В опытах, главным образом in vitro, были продемонстрированы ростстимулирующие и, что особенно важно, дифференцирующие свойства ИЛ-3. Данный цитокин способствует образованию различных фенотипически хорошо определяемых клеток из ранних предшественников всех гемопоэтических ростков дифференцировки: лимфоидного, моноцитарного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного, эритроидного.

Особо следует отметить дифференцирующее влияние ИЛ-3 на ранние предшественники Т-лимфоцитов . В результате подобного влияния незрелые Thy-1- пре-T-клетки трансформируются в Thy-1+ T-лимфоциты.

Данный  цитокин принимает участие и  в дифференцировке пре-В-клеток до стадии, когда они начинают экспрессию поверхностного иммуноглобулина .

Следует подчеркнуть, что ИЛ-3 не обладает выборочностью  по отношению к ранним предшественникам различных линий дифференцировки  клеток лимфо-миелопоэза. Неслучайно его  первоначальное название - мультипотентный колониестимулирующий фактор .

Результаты  клинических испытаний ИЛ-3 оказались  неутешительными.

IL-4 (Интерлейкин-4, ИЛ-4)

Карта белка интерлейкина-4

Интерлейкин-4 впервые описан в 1982 г. Паулем, обнаружившим, что супернатант стимулированных митогеном лаконоса EL-4 клеток способен поддерживать рост B-клеток после воздействия иммуноглобулина, заставляя их вступать в S-фазу [ Paul ea 1991 , Paul ea 1988 ].

Обнаруженный  цитокин, как и ИЛ-2 и ИЛ-3, относится  к группе гемопоэтинов . Раньше его называли BCGF- I (от англ. B-cell growth factor ), т.е. фактор роста B-клеток. Он представляет собой мономер, включающий 129 аминокислотных остатков. В силу разной степени гликозилирования этого цитокина мол. вес колеблется от 18 кД до 22 кД.

Особенность ИЛ-4, отличающая его от других цитокинов, состоит в наличии видовой  специфичности. ИЛ-4 человека оказывает  биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь  ИЛ-4 мыши действует только на клетки мышей. Источником ИЛ-4 являются T-хелперы , стимулированные митогеном , тучные клетки , неидентифицированные клетки стромы костного мозга ( рис. 4.2 ). ИЛ-4 - продукт субпопуляции активированных T-клеток - действует через специфический рецептор.  

 Рецептор ИЛ-4 выявленный на покоящихся T-клетках , B-клетках , макрофагах , тучных клетках , на стромальных клетках костного мозга , клетках печени , мышцах , фибробластах [ Keegan ea 1994 ]. Известно что ИЛ-4 усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости II класса ( MHC II ) в покоящихся В-клетках; [ Noelle ea 1984 ], а также синтез иммуноглобулинов IgG и IgЕ после стимуляции липополисахаридом ( ЛПС ) [ Snapper ea 1988 ], поддерживает жизнеспособность и рост интактньйх Т-клеток [ HiLi ea 1987 ], повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов [ Peace ea 1988 ], усиливает пролиферацию предшественников гемопоэза при ответе на ростовые факторы [ Paul ea 1988 ]. Терапевтический потенциал цитокина связан с его возможностью восстанавливать клеточный и гуморальный иммунитет [ Anliytsky ea 1994 ].

Рецепторы к ИЛ-4 с мол. весом 139 кД, представлены на поверхности клеток-мишней. При этом их количество увеличивается в 5-10 раз при той или иной форме активации клеток. Мишени регуляторного действия ИЛ-4, имеющие соответствующие рецепторы, относятся к самым разнообразным клеточным типам.

По  отношению к В-клеткам ИЛ-4 выступает в качестве костимулятора пролиферации. Так, он не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся B-клетки, однако достаточно подействовать на них одним из специфических для данных клеток индуктором активации, чтобы проявилось биологическое действие ИЛ-4: резкое повышении пролиферации данного типа клеток.

Известна  также способность ИЛ-4 повышать уровень продукции IgE . Предположительно это происходит за счет усиления пролиферации клона клеток, продуцирующих данный класс иммуноглобулинов. При этом, чтобы такой клон ответил усилением продукции иммуноглобулинов, во всех случаях необходима предварительная специфическая ( антигеном ) или неспецифическая ( митогеном ) стимуляция отвечающих клеток.

Первоначально ИЛ-4 был описан как В-клеточный ростовой фактор I . В последующем выяснилось, что он способен усиливать пролиферацию и Т-клеток , относящихся к различным субпопуляциям. Его действие на Т-клетки, как и на В-клетки проявляется только после предварительной их активации антигеном или митогеном.

По  своей природе ИЛ-4 выступает в  качестве плейотропного регулятора, так как взаимодействует с  самыми разнообразными типами клеток. Так, его действие на макрофаги проявляется в усилении экспрессии молекул II класса МНС и Fc-рецептора для IgG , приобретении противоопухолевой активности по отношению к фибросаркоме , усилении антигенпредставляющей функции.

Участвует ИЛ-4 и в развитии костномозговых клеток- предшественников. Один ИЛ-4 не изменяет интенсивность пролиферации этих клеток, но усиливает митотические процессы в сочетании с другими  ростовыми факторами. Тандем ИЛ-4 с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) обеспечивает более активное размножение клеток гранулоцитарного и моноцитарного ростков дифференцировки, тандем с эритропоэтином - эритроидных предшественников, с ИЛ-1 - размножение клеток-предшественников мегакариоцитарного пути развития.

IL-5 (Интерлейкин-5, ИЛ-5)

Gene: [05q31/IL5] interleukin 5 (colony-stimulating factor, eosinophil)

При изучении функции T-хелперов как регуляторов иммунного ответа было выяснено, что помимо ИЛ-2 и ИЛ-4 клетки данной субпопуляции продуцируют еще один ростовой фактор В-клеток . Этот фактор в момент его открытия получил название В-клеточного ростового фактора II в отличие от В-клеточного ростового фактора I (ИЛ-4). Современное обозначение рассматриваемого цитокина - интерлейкин-5 (ИЛ-5).

ИЛ-5 представляет собой гомодимер с  мол. весом - 45-50 кД. Как и в случаях с цитокинами ИЛ-2 и ИЛ-4, вариабельность ИЛ-5 связана с разной степенью гликозилирования белка, синтезируемого в различных типах клеток. Пептидная часть одной цепи включает 115 аминокислотных остатков. Мономерная и димерная формы ИЛ-5 обладают сходной функциональной активностью. Изучение полной аминокислотной последовательности ИЛ-5 мыши и человека выявило высокую степень гомологии между сравниваемыми белками, равную 70%.

Основными продуцентами данного цитокина являются T-хелперы , стимулированные митогеном или антигеном . Причем, продукция ИЛ-5 значительно выше в случае использования специфического для примированных лимфоцитов антигена. Покоящиеся клетки не экспрессируют ген для ИЛ-5, и синтез цитокина отсутствует.

Одной из мишеней действия ИЛ-5 является активированная специфическим антигеном или митогеном В-клетка. Усиление пролиферации В-клеток под влиянием данного цитокина во многом связано с его способностью индуцировать экспрессию рецептора к ИЛ-2 на этих клетках.

Кроме стимуляции пролиферации ИЛ-5 значительно  усиливает продукцию иммуноглобулинов В-клетками, активированными специфическим антигеном или митогеном. Отличительной особенностью ИЛ-5 является его способность инициировать синтез IgA .

Действие  данного цитокина затрагивает и Т-клетки . В присутствии ИЛ-2 он вызывает генерацию цитотоксических T-лимфоцитов .

Помимо  влияния на клетки иммунной системы  ИЛ-5 проявляет свою активность и  в отношении миелоидных клеток. Мишенью  его регуляторного действия являются, в частности, эозинофилы . Этот цитокин избирательно стимулирует пролиферацию и дифференцировку костномозговых предшественников эозинофилов.

Кроме того, под влиянием ИЛ-5 увеличивается  продукция супероксидантов и усиливается хемотаксис данных типов клеток.

IL-6 (Интерлейкин-6, ИЛ-6)

Карта белка интерлейкина-6

Интерлейкин-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами , эндотелиальными клетками , фибробластами , активированными T-клетками [ Kishimoto ea 1989], а также рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Некоторые эффекты, вызываемые ИЛ-6, аналогичны наблюдаемым при действии ИЛ-1 и ФНО . Однако основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов , их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза ( Kita et al., 1992 ).

Информация о работе Интерферон"виферон,реаферон",интерлейкин