Пути модернизации ректальных и вагинальных лекарственных форм

                        НПВП: роль ректальных суппозиториев 
 
 
Боль – неприятное ощущение с негативными эмоциональными переживаниями – в своей жизни испытывал каждый человек. В зависимости от патогенеза болевые синдромы подразделяют на:

• cоматогенные
• нейрогенные
• психогенные.

Болевые синдромы, возникающие вследствие активации  ноцицептивных рецепторов при травме, воспалении, ишемии, растяжении тканей, относят к соматогенным болевым синдромам. Клинически среди них выделяют: посттравматический и послеоперационный болевые синдромы, боли при воспалении суставов, миофасциальные болевые синдромы, боли у онкологических больных, боли при поражении внутренних органов и многие другие.

Патогенетически обоснованным при соматогенных болевых синдромах считается применение средств, направленных:

• на подавление синтеза медиаторов воспаления
• на ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС
• на активацию структур антиноцицептивной системы.

Использование нестероидных противовоспалительных  препаратов (НПВП) обеспечивает подавление синтеза алгогенов, снижение воспалительных реакций и тем самым уменьшает сенситизацию ноцицепторов.

Воспаление –  реакция, выработанная в процессе филогенеза, имеет защитно–приспособительный характер. Причинами воспаления могут быть физические (травма, радиация, высокие и низкие температуры), химические (кислоты, щелочи и др.) и биологические (вирусы, бактерии, грибы, животные паразиты, циркулирующие в крови антитела и активированные иммунные комплексы) факторы.

Процесс воспаления един и складывается из трех фазовых  компонентов – альтерации, экссудации и пролиферации.

Альтерация –  повреждение ткани. Повреждение  может развиваться непосредственно  под воздействием болезнетворного  фактора, либо опосредованно – нейрогуморальным путем. В эту фазу воспаления происходит выброс биологически активных веществ  – медиаторов воспаления. Это пусковой механизм воспаления.

Экссудация –  сложный процесс формирования воспалительного  выпота, источниками которого могут  быть кровь, лимфа и клетки ткани, в которой развивается воспалительный процесс.

Пролиферация (размножение) клеток является завершающей фазой  воспаления.

Острое воспаление – это ранний (почти немедленный) ответ ткани на повреждение. Оно  направлено на нейтрализацию или  инактивацию агента, причиняющего повреждение.

Значение воспаления двойственное. С биологической точки  зрения, эта реакция имеет защитно–приспособительный характер, она направлена на уничтожение агента, вызвавшего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани, и в этом его, несомненно, положительное значение. С клинической точки зрения воспаление – это болезнь. Воспаление, как местная реакция организма, характеризуется не только местными, но и общими проявлениями: изменениями состава белков крови, увеличением СОЭ, лейкоцитозом, явлениями интоксикации, лихорадкой.

Лихорадка –  повышение температуры тела в  результате неспецифической защитно–приспособительной реакции организма, характеризующейся перестройкой процессов терморегуляции и возникающей в ответ на воздействие патогенных раздражителей. В настоящее время в практике принято выделять лихорадку инфекционно–воспалительного и неинфекционного генеза [1].

Считается общепринятым, что лихорадка при инфекционных заболеваниях является защитной реакцией, сформировавшейся в процессе эволюции [2]. Повышение температуры тела активирует обменные процессы, функции нервной, эндокринной, иммунной систем (увеличивается  выработка антител, интерферона, cтимулируется фагоцитарная активность нейтрофилов), повышается антитоксическая функция печени, увеличивается почечный кровоток.

Однако лихорадка, как и всякая неспецифическая  защитно–приспособительная реакция, при истощении компенсаторных механизмов или при гиперергическом варианте может быть причиной развития патологических состояний.

Воспаление, боль и лихорадка отмечаются при многих заболеваниях. Этим и объясняется  большая “популярность” НПВП, обладающих противовоспалительным, анальгезирующим  и жаропонижающим эффектами и  приносящих облегчение больным с  соответствующими симптомами. Более 30 миллионов людей в мире ежедневно  принимают НПВП, причем 40% из них  – в возрасте старше 60 лет [3]. НПВП назначаются приблизительно 20% стационарных больных, страдающих заболеваниями  внутренних органов [4].

За последние 30 лет количество НПВП значительно  возросло, и сейчас данная группа насчитывает  множество препаратов, отличающихся по особенностям действия и применения, по форме выпуска. Все большую  популярность приобретает применение лекарственных веществ, в частности, НПВП в форме ректальных суппозиториев.

Преимущества  ректальных суппозиториев 

На международном  симпозиуме, посвященном применению суппозиториев в медицине (Москва, 1972 г.), красной нитью постулирован факт, что значительная часть отрицательных  явлений вследствие применения лекарственных  средств связана с неоправданно широким использованием парентеральных путей их введения, при которых практически невозможно избавиться от поступающих в организм механических примесей, гаптенов и даже антигенов. Особенно неблагоприятными являются внутриартериальные и внутривенные введения, при которых отсутствует биологическая фильтрация препарата.

Введение лекарств per os связано с продвижением их через многие органы: прежде чем поступить в системный кровоток, лекарственные вещества должны пройти желудок, тонкий кишечник, печень, в которой они в определенной (иногда значительной) степени разрушаются и адсорбируются, что может привести к повреждению этого органа. Даже в случае приема натощак лекарства попадают в большой круг кровообращения в среднем не раньше чем через 30 мин. При пероральном приеме лекарств в виде порошков и особенно таблеток имеется наибольшая вероятность их местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка.

НПВП, в частности, Цефекон Н, введенные в прямую кишку, могут быстрее и эффективнее проявить свое действие в результате особо благоприятных условий всасывания. Дистальный отрезок пищеварительного тракта благодаря анатомо–физиологическим особенностям (богатая венозная сеть) представляет собой уникальную область организма, где процессы всасывания достигают особой напряженности и отличаются отсутствием или крайне незначительным участием пищеварительных ферментов.

Как правило, поступление  адсорбированных в прямой кишке  веществ осуществляется одновременно через кровеносную и лимфатическую  системы, имеющие в этой области  особенное развитие. Благодаря первой системе происходит быстрая доставка действующих веществ в большой  круг кровообращения, а вторая обеспечивает мягкость и пролонгированность их действия. При этом лишь весьма незначительная часть адсорбированных препаратов поступает в воротную вену, несущую кровь от внутренних органов к печени. Более того, биодоступность со слизистой прямой кишки для ряда лекарственных средств приравнивается к таковой после их внутривенного введения.

Таким образом, введение НПВП в суппозиториях позволяет  уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ и гарантировать  поступление полной дозы лекарства  вне зависимости от приема пищи и  сопутствующей терапии (например, антацидами).

В последнее  время все большую популярность приобретают комбинированные НПВП. Так, по мнению главного анестезиолога  МЗ Украины проф. А.И. Трещинского, применение комбинированных НПВП позволяет достичь требуемого уровня послеоперационного обезболивания и в ряде случаев исключить или значительно снизить дозы наркотических анальгетиков, что было озвучено на конференции “Применение НПВП в клинической практике” (г. Киев, 1998 г.).

“Цефекон Н” – новый комбинированный препарат, относящийся к группе анальгетиков–антипиретиков и, что немаловажно, выпускаемый в форме ректальных суппозиториев. “Цефекон Н” содержит в своем составе два нестероидных противовоспалительных средства (напроксен и салициламид), действие которых усиливается благодаря психостимулятору кофеину, также входящему в состав препарата.

Фармакологическое действие

С клинической  точки зрения всем НПВП свойственен  ряд общих черт:

• неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей;
• сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий;
• тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

Механизмы действия НПВП рассматриваются в рамках воздействия  на различные патогенетические звенья воспалительного процесса. В действии НПВП выделяются следующие узловые  звенья:

1. Уменьшение  проницаемости капилляров, наиболее  отчетливо ограничивающее экссудативное  проявление воспалительного процесса.

2. Стабилизация  лизосом и лизосомных гидролаз, способных оказывать повреждающее воздействие на любые тканевые компоненты.

3. Торможение  выработки макроэргических фосфатов (прежде всего АТФ) в процессах  окислительного и гликолитического фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса.

4. Торможение  синтеза или инактивация медиаторов воспаления.

5. Модификация  субстрата воспаления, т.е. некоторое  изменение молекулярной конфигурации  тканевых компонентов, препятствующее  вступлению их в реакцию с  повреждающими факторами. 

6. Цитостатическое  действие, приводящее к торможению  пролиферативной фазы воспаления  и к уменьшению противовоспалительного  склеротического процесса, поскольку  коллаген – основной белок  склеротических тканей – имеет  клеточное (фибробластическое) происхождение [5].

Механизм действия НПВП одинаков для всех подгрупп препаратов и основывается на ингибировании  фермента циклооксигеназы (ЦОГ), играющего ключевую роль в синтезе метаболитов арахидоновой кислоты (рис.1), которые обладают провоспалительным эффектом и непосредственно участвуют в терморегуляции и формировании болевых ощущений [6]. Установлено существование двух изоэнзимов циклооксигеназы – ЦОГ–1 и ЦОГ–2. ЦОГ–1 индуцирует продукцию простаноидов: простагландинов (обладающих цитопротективным эффектом в отношении слизистой оболочки желудка) и тромбоксана А₂ (влияющего на агрегацию тромбоцитов). ЦОГ–2 экспрессируется в очагах воспаления и способствует синтезу провоспалительных простагландинов (ПГ). Угнетая указанный фермент, НПВП уменьшают проявления воспаления. Выраженность противовоспалительных свойств НПВП коррелирует со степенью ингибирования ЦОГ–2, а развитие побочных эффектов – с подавлением ЦОГ–1. Следует отметить, что напроксен, входящий в состав Цефекона Н, превосходит ибупрофен по противовоспалительной активности [7].

Существует предположение  об освобождении НПВП естественных противовоспалительных  веществ из комплекса с белками  плазмы, которое исходит из способности  этих препаратов вытеснять лизин  из связи с альбумином [5].

НПВП, блокируя синтез ПГЕ₂ и ПГF2_2a, в сочетании с прямым антибрадикининовым действием, препятствуют проявлению альгогенного эффекта.