Пути модернизации ректальных и вагинальных лекарственных форм

Рис. 3. Смертность в течение 5 лет в пожилой популяции  в зависимости от боли

Хронический характер болевого синдрома большинства  РЗ обусловлен развитием воспаления в синовиальной оболочке суставов в  связи с гиперпродукцией большого количества провоспалительных агентов, модуляцией функции иммунокомпетентных клеток и их пролиферацией, деструктивным действием протеаз [7]. Даже ОА – заболевание, которое принято относить к дегенеративным поражениям суставов, также характеризуется развитием синовита и является показанием для назначения препаратов, купирующих воспалительный процесс. Болевой синдром неизбежно сопутствует воспалению в суставе, хотя его интенсивность не всегда коррелирует с выраженностью воспаления.

Наиболее сложными для лечения являются хронические  артриты, к которым относят РА, анкилозирующий спондилоартрит (АС), или болезнь Бехтерева, и псориатическую артропатию. Эти заболевания характеризуются многолетним персистированием активности воспаления, что приводит к деструктивным процессам в суставах и постепенной утрате функции опорно-двигательного аппарата. Лечение хронических артритов требует комплексной противовоспалительной терапии. Во-первых, необходимо уменьшить боли в суставах и облегчить состояние больного, во-вторых, необходимо замедлить прогрессирование необратимых анатомических изменений в суставах.

Все противовоспалительные  средства разделяются на 2 большие группы:

1. Симптоматические  препараты быстрого действия – нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты.

2. Медленно действующие  (или базисные) средства.

3. Успех противовоспалительной  терапии зависит от того, как  быстро после дебюта заболевания  ставится правильный диагноз  и назначается адекватная терапия.  При появлении первых признаков  суставного воспаления (боль при  движении и в покое, утренняя  скованность, изменение конфигурации  сустава за счет припухлости,  уменьшение подвижности) немедленно  следует начинать противовоспалительную  терапию НПВП. Глюкокортикоиды (ГК) до установления нозологического диагноза применять не следует. Существует большая группа артропатий, связанных с инфекцией, когда применение ГК может усугубить течение инфекционного заболевания, а в случае бактериальной инфекции – привести к генерализации инфекционного процесса (см. рис. 1). Откладывать же противовоспалительную терапию НПВП не следует. Известно, что эффективность такой терапии больше, если лечение начато в первые дни и недели от развития артрита. К сожалению, врачи нередко задерживают назначение противовоспалительных средств на время прохождения пациентом обследования, которое может затягиваться на недели и месяцы. В недавно опубликованных данных о когортовых исследованиях было продемонстрировано, что средний срок болезни до установления диагноза терапевтом составляет 18 нед [8], при своевременном направлении больного к специалисту-ревматологу этот срок установления диагноза сокращается до 2 нед [7]. В настоящий момент разработаны показания к немедленной консультации ревматолога [9], а американскими коллегами обсуждаются еще более строгие показания для осмотра больного ревматологом – наличие хотя бы одного воспаленного сустава в течение 6 нед.* Задержка с установлением диагноза и, соответственно, с началом купирования воспалительного процесса приводит к хронизации последнего, способствует развитию тревоги, депрессии. Известно, что тревожно-депрессивные состояния приводят к снижению болевых порогов (изменению восприятия боли), связанного с гиперэкспрессией субстанции Р, изменению обмена серотонина и т.п.

НПВП – препараты, чрезвычайно широко применяемые в медицине. По механизму действия они разделяются на 2 большие группы. «Классические» НПВП (ибупрофен, диклофенак, пироксикам, индометацин и т.д.) приводят к уменьшению продукции простагландинов, отвечающих как за физиологически значимые функции – ЦОГ-1-зависимый эффект, так и участвующих в формировании воспаления – ЦОГ-2-зависимый эффект. Известно, что длительный прием препаратов этой группы ассоциируется с развитием побочных реакций со стороны ЖКТ (язвенно-эрозивный процесс), почек (уменьшение экскреции натрия, отрицательное воздействие при длительном применении на интерстиций почек), бронхов (бронхоспазм), ухудшает микроциркуляцию и снижает агрегацию тромбоцитов. Кроме того, имеются сведения, что частота побочных реакций со стороны ЖКТ (язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения) на фоне приема НПВП выше у больных с поражением опорно-двигательного аппарата, чем у лиц, страдающих иными видами хронической боли [10].

Выбор НПВП зависит  от риска развития осложнений, возраста пациента, нозологической формы. Так, при  ОА, т.е. у лиц преимущественно  пожилого возраста, крайне нежелательно применение классических НПВП, особенно с большим периодом полураспада, в первую очередь пироксикама, а также производных индол/инденуксусной кислоты (индометацина, метиндола) в связи с доказанным отрицательным влиянием их на прогрессирование деградации хряща при ОА. Применяют их только для купирования синовита (т.е. при воспалительном типе боли) и в невысоких дозах при отсутствии факторов риска желудочно-кишечных осложнений. Предпочтительнее у этих больных использовать селективные ингибиторы ЦОГ-2. По современным представлениям, наличие хотя бы одного фактора риска развития побочных проявлений НПВП является показанием для использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 или неселективных НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы. При наличии нескольких факторов риска, непереносимости НПВП выбор врача должен быть в пользу назначения селективных препаратов.

Для лечения  воспалительных болевых синдромов  широко используется селективный ингибитор  ЦОГ-2 мелоксикам. Мелоксикам является производным оксикамовой кислоты и имеет большой период полувыведения: максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови после приема 15 мг мелоксикама достигается через 7 ч, время полувыведения составляет 20–24 ч, поэтому его назначают 1 раз в день в дозе 7,5 или 15 мг, что удобно для пациента. Мелоксикам, структурно отличаясь от других ингибиторов ЦОГ-2, например «коксибов», связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а не с боковой частью этого фермента, как целекоксиб. Эффективность мелоксикама при лечении больных ОА равна эффективности неселективных НПВП (диклофенак, пироксикам) [11] (рис. 4), а переносимость намного лучше [12]. Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы (99,5%) и легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 45–57% от концентрации в плазме [13]. Это определяет высокую эффективность мелоксикама и при РА (рис. 5). Эффективность и хорошая переносимость мелоксикама были доказаны в многочисленных многоцентровых исследованиях, о которых уже сообщалось в медицинской печати. 
 

Рис. 4. Мелоксикам в лечении ОА: WOMAC счет боли через 12 нед.

Рис. 5. Эффективность  Мелоксикама

Являясь производным оксикамовой кислоты, мелоксикам высокоэффективен у больных с воспалительными поражениями позвоночника. Многие больные с АС среди неселективных НПВП отдают предпочтение пироксикаму, который в наибольшей степени уменьшает боль и скованность. Однако хорошо известно, что частота язвообразования при применении пироксикама выше, чем при использовании других неселективных НПВП. Хотелось бы в этой связи продемонстрировать данные, полученные В.А. Сороцкой, при анализе смертности при РЗ в 15 стационарах Тульской области. Было показано, что в структуре смертности при РА смерть от тяжелых желудочно-кишечных осложнений (желудочно-кишечное кровотечение) занимала 15%, а при АС – 22,8% [14]. Представляется, что это может быть связано с неконтролируемым использованием у больных АС (большинство из которых мужчины молодого возраста) именно пироксикама и индометацина. В РФ из всех ингибиторов ЦОГ-2 для лечения АС зарегистрирован только мелоксикам (рис. 6). Мелоксикам является превосходной альтернативой лечения больных АС, демонстрируя равнозначную эффективность с пироксикамом и однозначно лучшую переносимость (рис. 7). 
 

Рис. 6. Применение ингибиторов ЦОГ-2 (РФ)

Рис. 7. Эффективность  мелоксикама при АС

Интересными представляются данные о результатах  лечения мелоксикамом больных с патологией суставов в обычной врачебной практике.

В Германии 2155 врачей оценили нежелательные реакции при лечении мелоксикамом 13 307 больных, среди которых 61% составляли больные ОА [15]. Около 60% больных до начала приема мелоксикама лечились другими НПВП: в 43,2% случаев их назначение было неэффективным, а у каждого 5-го больного – непереносимым. Естественно, что у больных с высоким риском осложнений при приеме НПВП или при возникновении осложнений на прием неселективных НПВП, врачи стремятся назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Даже в этой группе больных частота нежелательных реакций, приведших к отмене препарата, составила при приеме 7,5 мг/сут мелоксикама 0,7% и 15 мг/сут – 0,6%. Развитие осложненных язв ЖКТ отмечено у 2 из 8652 больных, получавших 7,5 мг/сут мелоксикама, и еще у 2 из 4448 больных при суточной дозе мелоксикама 15 мг. Напомним, что применение неселективных НПВП приводит к развитию язв верхних отделов ЖКТ в 12–19% случаев, а осложненных язв примерно в 0,4% случаев [16]. Кроме того, при анализе авторами статьи индивидуальных амбулаторных карт больных выяснилось, что осложненная кровотечением язва привела к хирургическому вмешательству у 1 больного, который принимал одновременно с 15 мг мелоксикама в сутки 100 мг аспирина и 150 мг диклофенака. Эти данные не являются результатом клинического научного исследования, а представляют собой клинический опыт наших зарубежных коллег, что особенно интересно для практикующего врача.

В последнее  время во врачебную практику внедрены парентеральная форма мелоксикама для внутримышечного введения и ректальные суппозитории. Необходимость создания внутримышечной формы мелоксикама связана с тем, что при значительном времени полувыведения мелоксикама его концентрация при приеме таблетированной формы стабилизируется в крови пациента только на 3–4-й день. Поэтому для быстрого купирования выраженной или острой боли и была разработана парентеральная форма. Фармакокинетические исследования показали, что внутримышечное применение мелоксикама приводит к более быстрой абсорбции препарата, чем при его пероральном применении; максимальная концентрация в плазме крови достигается уже через 1,5 ч после внутримышечного введения по сравнению с 5–7 ч после перорального применения [17]. При этом 90% Cmax достигается уже через 30–50 мин после инъекции.

Преимущество  использования внутримышечной формы  мелоксикама по сравнению с таблетированной было продемонстрировано при РА [18, 19], ОА [19], люмбоишиалгическом синдроме [20]. Российское многоцентровое исследование по изучению эффективности внутримышечной формы мелоксикама (торговое название Мовалис) в лечении 670 больных с патологией суставов (ОА – 384 больных и РА – 286 больных) показало (рис. 8), что эффект при введении мелоксикама в мышцу развивается у большинства больных уже в течение первого часа после 1-й инъекции. Далее анальгетический эффект увеличивается в течение первых 3 дней и продолжает нарастать при переходе на пероральную форму. 
 

Рис. 8. Динамика клинических симптомов у больных  на фоне внутримышечного применения мелоксикама (М±SD) [20]

Такой ступенчатый  способ назначения Мовалиса (внутримышечные инъекции препарата в течение 3 дней и последующий переход на таблетированную форму) особенно может быть полезен при лечении артроза межпозвонковых суставов и при других причинах болей в спине.

Применение ректальных форм НПВП способно уменьшить частоту  диспепсий, связанных с приемом  этих препаратов per os. Известно, что диспепсия является одной из самых частых причин отмен НПВП – примерно у каждого второго больного. Наличие развитой венозной сети в ректальной области определяет быстрое попадание действующего препарата суппозитория в кровеносное русло, минуя печень, и, соответственно, быстрое развитие выраженного эффекта является реальным преимуществом использования ректальной формы мелоксикама. При этом мелоксикам в форме суппозитория не оказывает местно повреждающего действия на слизистую оболочку желудка и верхних отделов кишечника. При сравнении переносимости свечевых форм 15 мг мелоксикама и 20 мг пироксикама локальная переносимость мелоксикама была примерно в 2 раза лучше, чем пироксикама (число таких локальных нежелательных явлений, как боли в области анального отверстия, трещины слизистой оболочки ануса, составило 6,9 и 11,9% соответственно) [21].

Таким образом, противовоспалительная терапия  заболеваний суставов и позвоночника НПВП является необходимой и у  большинства больных должна проводиться  непрерывно многие месяцы и годы. Поэтому  наличие высокоэффективного и более  безопасного средства в лечении  всех локализаций воспалительного  процесса, каковым является мелоксикам, дает врачу возможность проведения адекватного и переносимого лечения. Появление парентеральной (ампулированная) и ректальной форм Мовалиса увеличивает возможности индивидуального подбора противовоспалительной терапии у больных различного возраста и с различной переносимостью НПВП. Конечно, наиболее драматичными являются тяжелые повреждения слизистой оболочки ЖКТ – кровотечения и прободения, которые наиболее тесно ассоциированы с факторами риска побочных эффектов НПВП. Однако имеется большое число больных с субъективной множественной непереносимостью НПВП в связи с развитием гастралгий, тошноты, рвоты, для которых наличие разных форм НПВП может иметь в определенные периоды лечения важное значение. Кроме того, высокая частота смерти от тяжелых проявлений НПВП-гастропатии у лиц молодого возраста диктует необходимость эндоскопического контроля переносимости НПВП и более широкого использования селективных препаратов ЦОГ-2. К сожалению, больные с воспалительными заболеваниями позвоночника нуждаются в препаратах с выраженным анальгетическим и противовоспалительным эффектом, что приводит к наиболее частому назначению этим больным индометацина или пироксикама – наиболее опасных при длительном лечении средств. Равнозначная эффективность мелоксикама с неселективными средствами при воспалительных болезнях позвоночника является особенно важной, поскольку дает возможности безопасного обезболивания у больных с воспалительными спондилопатиями.

Литература

1. Насонов Е.Л. Болевой  синдром при патологии  опорно-двигательного  аппарата. // Врач. –  2002; – 4: 15–9.

2. Breedveld F. Pharmacological approaches to pain management in musculoskeletal diseases: choices and rational combination. In: Pain in musculoskeletal diseases: New concepts for an age-old question, Excerpta Medica Asia, Hong Kong, 1998; p. 7–9.

3. Kaplan-Machlis B, Klostermeyer BS. The cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effectiveness// Ann Pharmacother 1999; 33: 

– 979–88.

4. Katz WA. Pain management in rheumatologic disorders. A guide for Clinicians. Drugsmart Publ. 2000; 1.

5. Kidd BL, Urban L. Pathofisiology of joint pain.// Ann Rheum Dis –1996; 55: 276–83.

6. Breivik H, Collett B, Ventafridda V et al.// Epidemiology of chronic pain in Europe. Eur J Pain. – 2005; [Epub ahead of print].

7. Scott D. Text book of rheumatology, 1999.