СД – гетерогенный синдром

Отмечено, что через 1-2 года после эпидемии эпидемического паротита увеличивается число впервые  выявленных случаев диабета у  детей, а у некоторых больных  уже в период заболевания эпидемическим паротитом могут появляться нарушения УО вплоть до диабета и даже с кетоацидозом. Врожденная краснуха и вирусный гепатит нередко предшествуют развитию ИЗД. Вирусная инфекция ведет к поражению ПЖ в виде инсулита, лимфоидной инфильтрации с последующей деструкцией островков Лангерганса. Возможно, что вирусная инфекция оказывает повреждающее действие на мембрану b-клеток, приводя к ее деструкции или изменяя антигенные свойства мембраны, и «включает» механизмы, осуществляющие аутоимммунные реакции, вызывая повреждение b-клеток и инсулиновую недостаточность.

Возможно также, что  вирусповреждающему действию предшествует повреждение мембраны b-клеток различными химическими веществами в незначительных концентрациях. У лиц с нарушенными  репаративными процессами субпороговые концентрации токсических веществ облегчают последующее влияние вирусной инфекции на инициирование аутоиммунных механизмов развития заболевания.

При наследственной предрасположенности  к диабету внешние факторы (инфекции) играют разрешающую роль в развитии инсулиновой недостаточности и клинических проявлений диабета.

Другие возможные внешние  факторы, участвующие в патогенезе СД, можно разделить на следующие группы:

а) лекарства, химикалии  и другие вещества (вакор, пентимидин, аллоксан, стрептозотоцин и др.);

б) компоненты диеты (белок  говяжьего альбумина, содержащийся в коровьем молоке и поступающий  в организм ребенка при искусственном  кормлении, копчености – копченая баранина и другие копченые продукты, содержащие N-нитрозосоединения).

Перечисленные внешние факторы участвуют в патогенезе ИЗД посредством:

1. прямого токсического влияния на b-клетки,
2. триггирования или инициации аутоиммунной реакции к белкам b-клеток,
3. повышения чувствительности b-клеток к повреждению,
4. повышения потребности организма в инсулине при невозможности достаточной его секреции из-за повреждения b-клеток.

По многочисленным данным, ИЗД имеет много признаков, позволяющих  отнести это заболевание к  аутоимммунным:

а) частое сочетание диабета  с другими заболеваниями аутоиммунной природы, при которых доказано наличие аутоантител (аутоимммунный тироидит, диффузный токсический зоб, пернициозная анемия, Аддисонова болезнь и др.);

б) наличие инсулита у больных, умерших  вскоре после начала диабета;

в) выявление у больных с ИЗД  антител к антигенам островков ПЖ и нарушения клеточно-опосредованного иммунитета по данным теста угнетения миграции лейкоцитов.

У 15% больных с идиопатической хронической недостаточностью надпочечников (болезнь Аддисона) и у 7-10% больных  с аутоиммунными заболеваниями  щитовидной железы развивается ИЗД. Это в 30-50 раз чаще, чем в здоровой популяции. У больных, страдающих диабетом I типа, другие эндокринные аутоиммунные заболевания встречаются в 4-5 раз чаще по сравнению с лицами без диабета [3, с. 46].

В ПЖ детей, которые умерли вскоре после развития у них диабета, обнаруживаются явления инсулита: инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками, избыточное количество гистиоцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Инсулиты выявляются в ПЖ лиц не только молодого, но и более старшего возраста, страдающих ИЗД. Инсулиты не наблюдаются в ПЖ у больных ИНЗД.

Изучение реакции угнетения  миграции лейкоцитов показывает, что  у 50-54% больных, страдающих диабетом I типа, эта реакция положительная. По мере увеличения срока от начала заболевания интенсивность этой реакции снижается, что указывает на почти полную деструкцию b-клеток с исчезновением явлений инсулита.

Антитела к антигенам островков ПЖ выявляются у 50-70% больных ИЗД, тогда как в группе здоровых лиц они обнаруживаются лишь у 0,5%. В то же время среди больных, страдающих ИНЗД и получающих для компенсации нарушенного УО пероральные сахаропонижающие средства, антитела к антигенам островков ПЖ обнаружились у 8% обследованных, однако при прогрессирующих вариантах заболевания наличие антител может увеличиваться до 20%. Такие антитела отсутствуют у больных, страдающих раком ПЖ, острым панкреатитом, желчнокаменной болезнью.

Антитела к антигенам островков ПЖ реагируют с антигенами островковой ткани и не являются специфичными только к b-клеткам, хотя и имеется незначительная перекрестная реакция с антигеном b-клеток. Другой особенностью антител к антигенам островков ПЖ является закономерное снижение их количества по мере удлинения срока от начала развития диабета I типа. Если в первые месяцы от начала заболевания антитела выявляются у 70-90% обследованных, то через 1-2 года от начала болезни – лишь у 20 %.

Длительное время существующие методики позволяли определять в  сыворотке крови больных СД лишь 2 вида антител к антигенам островков ПЖ:

а) антитела к поверхностному антигену островков;

б) цитоплазматические антитела.

Цитоплазматические антитела к антигенам островков ПЖ определяются методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием ткани ПЖ человека с 0 (I) группой крови. В группе практически здоровых лиц цитоплазматические антитела выявляются в среднем у 0,01% обследованных, тогда как у больных диабетом I типа они обнаруживаются в 60-70% в течение нескольких недель после начала заболевания. В дальнейшем количество больных, имеющих этот вид антител, уменьшается до 20-40%, и через 15-20 лет от начала заболевания лишь у 5% больных ИЗД выявляются цитоплазматические антитела, причем почти все больные имеют антиген HLA-B8. У больных ИНЗД частота выявления этих аутоантител не отличается от того же показателя в контрольной группе.

Таким образом, цитоплазматические антитела к антигенам островков ПЖ являются своего рода маркером ИЗД. Появление таких антител у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе или у страдающих ИНЗД указывает на возможность развития ИЗД.

 

1.3.2. Патогенез

ИЗД представляет собой  гетерогенную группу. Выделяют по крайней  мере 3 подгруппы СД I типа: аутоиммунный, вирусиндуцируемый и медленнопрогрессирующий. Механизмы патогенеза ИЗД представлены на схеме 1.

Для аутоиммунного подтипа характерно наличие антител к островкам ПЖ, которые, как правило, выявляются за несколько месяцев и даже лет до манифестации ИЗД. Антитела определяются еще до развития клинических признаков диабета и поддерживаются на высоком уровне в течение нескольких лет после начала диабета.

СД у таких больных возникает в любом возрасте (чаще у лиц женского пола) и сочетается с другими эндокринными аутоиммунными заболеваниями. У этих больных одновременно выявляются антитела к антигенам клеток других эндокринных органов и тканей.

Аутоиммунный диабет сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. При ИЗД четко выявляется ассоциация DR3 и генов локуса DQ (DQB1*0201+DQA1*0501). Причем указанные ассоциации генов  локуса DR и DQ выявляются у лиц многих рас, за исключением японцев, где подобные ассоциации аллелей встречаются исключительно редко. Развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола.

Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков ПЖ, которые, как правило, исчезают в течение года. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов, развивается в более молодом возрасте (не старше 30 лет), чем аутоиммунный тип, и одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин.

У больных, страдающих вирусиндуцированным  типом диабета, выявляются антигены системы HLA: B15, DRw4, Dw4, DR4 и дополнительные аллели Cw3. Гены локуса DR4 ассоциируются  с генами локуса DQ (DQB1*0302+DQA1*0301). Выше указано, что у больных этой группы антитела к антигенам островков ПЖ выявляются значительно реже и время их циркуляции более ограничено. Однако характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину [3, с. 76].

Схема 1. Возможные механизмы патогенеза ИЗД I типа.

 

Медленно прогрессирующий тип ИЗД характеризуется медленным началом, в более зрелом возрасте, в течение нескольких лет имеет благоприятное течение, т.е. сначала состояние УО компенсируется диетой, затем – пероральными сахароснижающими препаратами и, наконец, выявляется инсулинозависимость. При определении аутоантител к генам островка ПЖ уже изначально определяются один или несколько типов таких антител в сыворотке крови больных. Кроме того, параллельно прогрессивному снижению эффективности действия пероральных сахароснижающих препаратов при обследовании у больных выявляют низкое содержание С-пептида в сыворотке крови, и компенсация УО достигается только инсулинотерапией.

Таким образом, независимо от инициирующих факторов и начальных механизмов (вирусиндуцируемый, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) деструкции b-клеток на последующих стадиях процесса происходит уменьшение их количества вплоть почти до полного исчезновения b-клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

Патогенез ИЗД можно разделить на 6 стадий, медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую:

1) генетическая предрасположенность  (обусловленная наличием определенных  гаплотипов генов HLA-системы I,II и III класса);

2) триггирование или инициация иммунных процессов;

3) стадия активных  иммунологических процессов; 

4) прогрессивное снижение  первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением  глюкозы; 

5) клинически явный  или манифестный диабет;

6) полная деструкция b-клеток.

На последних стадиях  гипергликемия и другие симптомы диабета возникают при явлениях абсолютной инсулиновой недостаточности, и в ПЖ при этом происходит деструкция и гибель 85-90% В-клеток. При изучении секреции инсулина определяется остаточная секреция.

Несмотря на огромный прогресс в расшифровке механизма  патогенеза ИЗД, многие стороны этого  процесса еще не до конца изучены, что, естественно, затрудняет лечение  и профилактику ИЗД.

 

1.3.3. Диагностика

СД вне зависимости от его типа проходит три стадии: предиабет, химический или латентный диабет и клинически явный диабет.

Диагностика явного (манифестного) диабета, как правило, не вызывает затруднений, и это в первую очередь относится к больным СД I типа. Больные предъявляют характерные жалобы на сухость во рту, полифагию (повышенный аппетит), чрезмерную жажду (полидипсия), полиурию, особенно в ночное время (никтурия), похудание различной степени (дефицит массы тела при СД I типа), сонливость, общую слабость, резкое снижение трудоспособности, снижение либидо и потенции, наклонность к инфекции (фурункулез, пародонтоз) и грибковым заболеваниям (у некоторых женщин отмечается зуд кожи в области наружных гениталий, а у мужчин – баланит) [21, с. 68].

Аппетит в начале заболевания  обычно повышен, однако при явлениях кетоацидоза снижен вплоть до анорексии. У большинства больных СД наблюдается классическая триада: полиурия, полидипсия и полифагия. При обследовании выявляются гепергликемия и глюкозурия, которая служит причиной полиурии.

Гипергликемия обусловлена снижением утилизации глюкозы вследствие недостатка секреции инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях-мишенях (инсулинрезистентность, обусловленная как уменьшением количества рецепторов и их аффинности к инсулину, так и уменьшением количества транспортеров глюкозы). Гипергликемия в свою очередь приводит к глюкозурии.

Снижение массы тела при декомпенсированном диабете I типа наблюдается вследствие избыточного выделения глюкозы с мочой; при этом экскретируется глюкоза, не только поступившая с пищей, но и образованная в результате повышенного глюконеогенеза из жиров и белков.

Нарушение толерантности  глюкозы при отсутствии клинических  признаков заболевания может  не обнаруживаться в течение ряда лет. Клинические симптомы СД I типа развиваются, как правило, остро, чаще у лиц молодого возраста. Во многих случаях выявляется сезонность заболевания (весенне-зимний и осенний период, которые обычно сопровождаются увеличением заболеваемости сезонными вирусными инфекциями: краснуха, вирус Коксаки, энцефаломиокардит, эпидемический паротит и др.). Перечисленные инфекции и вирусные заболевания не являются причиной СД I типа, однако взаимосвязь указанных сезонных заболеваний установлена многими исследователями [21, с. 70].

У большинства больных СД I типа развивается вслед за «вторым скачком» роста (пубертатный период), во время которого сначала у них могут наблюдаться гипогликемии. Нередко лица, страдающие диабетом этого типа, поступают в стационар в прекоматозном или коматозном состоянии, где у них впервые диагностируется заболевание. У 25-30% больных СД I типа впервые диагноз устанавливают в состоянии кетоацидоза или кетоацидотической прекомы или комы. В этой связи и всех больных, поступающих в стационар в состоянии комы, должно определяться состояние сахара в крови и моче.

Наряду с определением уровня гликемии, содержания инсулина, проинсулина, С-пептида в сыворотке  крови для верификации диагноза проводят определение глюкозурии и содержание ГГ.

Гликемия. Нормальное содержание глюкозы в крови натощак при определении глюкозооксидазным или ортотолудиновым методом составляет 3,3-5,5ммоль/л (60-100 мг/100 мл), а при определении методом Хагедорна-Йенсена – 3,89-6,66ммоль/л (70-120 мг/100мл). По данным ВОЗ (1980), у взрослых нормальный уровень глюкозы в плазме, полученной из венозной крови натощак, 6,4ммоль/л (<115 мг/100 мл), в цельной венозной крови – 5,6ммоль/л (< 100мг/100мл) и в цельной капиллярной крови – 5,6ммоль/л (<100мг/100мл) [3].