СД – гетерогенный синдром

Помимо рецепторных, имеется  значительное число пострецепторных  механизмов, участвующих как в  механизмах инсулинорезистенности, так  и в механизмах развития диабета. Инициация передачи гормонального сигнала начинается с фосфорилирования b-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов пострецепторного действия инсулина и, в частности, для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мыщцах сердца и жировой ткани. Гликозилирование или уменьшение транслокации ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентностью.

Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулинового рецептора. По мнению S. Taylor и D. Moller (1993), мутации инсулинового рецептора следует подразделять на 5 классов:

1. мутации, приводящие к снижению скорости биосинтеза рецептора;
2. мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг;
3. мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина;
4. мутации, сопровождающиеся снижением рецепторой активности тирозинкиназы;
5. мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора [21, с. 50].

Как указывалось выше, обязательным компонентом патогенеза ИНЗД является нарушение функции В-клеток. Дисфункция В-клеток развивается как результат совместного воздействия нескольких факторов. Во-первых, это глюкозотоксичность, т.е. состояние длительной, хронической гипергликемии, которое приводит к снижению секреторного ответа В-клеток на стимуляцию повышенным уровнем глюкозы в крови. Это проявляется как снижением или полным отсутствием первой фазы секреции инсулина, так и нарушением пульсирующей секреции инсулина.

Во-вторых, установлено, что при ИНЗД имеет место снижение массы В-клеток. Отмечается нарушение конверсии проинсулина в инсулин. У больных ИНЗД изменяется отношение проинсулина к интермедиатным формам инсулина (в сторону увеличения последних), которые, как и сам проинсулин, обладают лишь незначительной сахароснижающей активностью (приблизительно 5-10% по сравнению с инсулином).

Показано также, что при диабете II типа снижается количество глюкозного транспортера II типа (ГЛЮТ-2), который является единственным транспортером глюкозы, оперирующим в b-клетках.

Одной из причин дисфункции b-клеток может быть нарушение глицерин-фосфатного шунта, который является важным сигнальным механизмом в глюкозостимулированной секреции инсулина. Снижение митохондриальной глицерин-фосфат дегидрогеназы выявлено как у экспериментальных диабетических животных, так и у больных ИНЗД.

Глюкокиназа является одним  из важнейших ферментов, регулирующих метаболизм глюкозы в b-клетках. Мутации  гена глюкокиназы выявляются почти  у 50% больных, страдающих диабетом, так  называемым MODY типом (диабет взрослого  типа у молодежи). К настоящему времени описано более 20 различных точечных мутаций гена глюкокиназы.

Среди других причин, влияющих на нарушение функции b-клеток при  ИНЗД, следует отметить нарушение  гена, кодирующего IRS-1 (субстрат-1 для  инсулиновой рецепторной киназы); нарушение гена, локализованного на 4q хромосоме и кодирующего FABP-2 (2-й белок, связывающий жирные кислоты). Кроме того, имеются данные о том, что мутация гена гликогенсинтазы, точечные мутации гена b3-адренорецептора, точечные мутации 2-го экзона гена рецептора к глюкагону вовлечены в патогенез нарушения функции b-клеток и патогенез ИНЗД.

Хроническая гипергликемия  снижает способность b-клеток отвечать секрецией инсулина на острую стимуляцию глюкозой. Такая развившаяся «слепота» b-клеток к глюкозе сопровождается нарушением первой и второй фазы секреции инсулина. Выявленные нарушения секреции инсулина при хронической гипергликемии полностью обратимы при нормализации УО. Это явление, т.е. способность хронической гипергликемии нарушать секрецию инсулина, получило название токсичности глюкозы, или глюкозотоксичность.

Нарушение чувствительности b-клеток к глюкозе является следствием десенситизации, которая связана  с нарушением активности фосфолипазы  С, гидролиза мембранных фосфоинозитидов  и уменьшением образования инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Не исключается, что феномен десенситизации связан с повышенным образованием в островках ПЖ простагландина Е2, ингибирующего секрецию инсулина.

Феномен глюкозотоксичности объясняет клинические наблюдения, показывающие, что нормализация уровня глюкозы у больных диабетом с помощью диеты, препаратов сульфонилмочевины или инсулина приводит к улучшению секреции инсулина, которая может поддерживаться в течение некоторого времени даже при перерыве в лечении.

MODY-тип (СД взрослого типа у молодежи) также является гетерогенным заболеванием. Молекулярно-генетические исследования показали наличие по крайней мере 3 синдромов: MODY-1 (сочетается с нарушениеми 20q хромосомы), MODY-2 (сочетается с различными мутациями гена глюкокиназы на 7р хромосоме) и MODY-3 (сочетается с нарушениями 12q хромосомы).

Все вышеперечисленное еще раз подтверждает, что в патогенезе СД любого типа участвуют одновременно несколько механизмов, степень выраженности которых различна при определенных типах указанной патологии.

 

1.4.3. Диагностика

У больных СД II типа заболевание, как правило, развивается медленно, в течение нескольких недель или месяцев; нередко его впервые диагностируют во время профилактических осмотров или при обращении к врачу по поводу кожного зуда, фурункулеза и других заболеваний. У 80-90% больных наблюдается избыточная масса тела. Некоторые больные отмечают, что капли мочи после высыхания оставляют белые пятна на белье и ботинках.

Иногда диабет диагностируют  лишь тогда, когда больной впервые  обращается к врачу по поводу осложнений СД: нарушений зрения, катаракты, заболеваний периферических сосудов (ангиопатии), нейропатий, нарушений функции почек, импотенции или эректильной дисфункции. Ретроспективно у многих больных удается установить в течение длительного времени субклинических проявлений диабета (умеренная полидипсия и полиурия с преобладанием в ночное время, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, повышение или необъяснимое снижение (у лиц с избыточной массой тела)) массы тела при сохраненном аппетите, подверженность различным простудным и кожным заболеваниям.

По тяжести течения  явный диабет делится на легкий, средней тяжести и тяжелый.

К диабету легкой степени (I степень) относят случаи СД, при котором компенсация диабета (нормогликемия и аглюкозурия) достигается только диетой. Как правило, это больные, страдающие диабетом II типа.

Диабет средней тяжести (II степень) характеризуется возможностью достижения компенсации УО инсулинотерапией или применением пероральных сахароснижающих средств.

Тяжелым течением диабета (III степень) считается при наличии выраженных поздних сосудистых осложнений: микроангиопатия, пролиферативная ретинопатия, нефоропатия II и III стадий, нейропатия. Сюда же относятся случаи лабильного течения диабета.

Методы лабораторной диагностики диабета II типа – те же самые, что и при диагностике диабета I типа. Подробно они изложены выше в разделе 1.3.3.

При повышении уровня глюкозы в крови выше 8,88ммоль/л  появляется глюкозурия, которая, как уже говорилось выше, вместе с гипергликемией служит объективным критерием заболевания. В редких случаях глюкозурия может отмечаться при нормальной концентрации глюкозы в крови вследствие снижения порога проходимости канальцев почек для глюкозы (почечный диабет). Такая нормогликемическая глюкозурия может быть первичной (идиопатическая) или вторичной (при заболеваниях почек). Она может также встречаться при беременности и синдроме Де Тони-Фанкони-Дебре (ферментная тубулопатия, при которой отмечается нарушение реабсорбции глюкозы, аминокислот, фосфатов и бикарбонатов в почечных канальцах).

При СД, сочетающемся с нефросклерозом (или функциональной недостаточностью почек другой этиологии), при высокой гипергликемии, наоборот, выявляется минимальная глюкозурия или ее отсутствие. С возрастом наблюдается повышение почечного порога для глюкозы, поэтому у больных СД II типа компенсацию УО лучше контролировать по содержанию глюкозы в крови (гликемия), а не по экскреции глюкозы с мочой (глюкозурия).

 

1.4.4. Лечение

Важно отметить, что многими врачами СД II типа воспринимается как заболевание легкого течения или легкой формой СД. Часто это связано с предположением о менее строгих критериях компенсации СД II типа, которые представлены в таблице 2:

Таблица 2.

 Критерии компенсации СД II типа

Показатели	Низкий риск	Риск макроангиопатии	Риск микроангиопатии
HbA1c (%)	= 6,5	> 6,5	> 7,5
Глюкоза плазмы венозной крови
Натощак/перед едой моль/л мг/дл	= 6,1 = 110	> 6,1 > 110	= 7 = 126
Глюкоза капиллярной  крови
Натощак/перед едой моль/л мг/дл	=5,5 = 100	> 5,5 > 100	= 6,1 = 110
После еды (пик) моль/л мг/дл	> 7,5 >135	=7,5 = 135	> 9,0 > 160

 

При СД II типа нарушения УО сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать и показатели состояния липидного обмена, которые относятся к значительным факторам риска развития сосудистых осложнений диабета [21, с. 79].

Терапия СД II типа комплексная и включает в себя несколько компонентов: диета, медикаментозная терапия, физические нагрузки, обучение больного и самоконтроль, профилактика и лечение поздних осложнений.

Диета. Физиологическая по составу и соотношению (60% углеводов, 24% жиров, 16% белков от общей калорийности пиши) основных ингредиентов, покрывающая все энергетические затраты в зависимости от степени физической активности (характера трудовой деятельности) и обеспечивающая поддержание нормальной «идеальной» массы тела.

При избытке массы  тела рекомендуется гипокалорийная диета из расчета: 20-25 ккал на 1кг «идеальной» массы тела, суточная калорийность пищи 1600-1800 ккал.

Больному ИНЗД, находящемуся на диете, или при диетотерапии в  сочетании с приемом сахароснижающих  пероральных препаратов можно, как  и здоровому человеку, рекомендовать 3-разовое питание, но лучше 4- или 5-кратный прием пищи.

Ограничение жиров животного  происхождения, при этом около 49-50% общего количества жиров должны быть растительного  происхождения. Достаточное содержание клетчатки (волокон). Исключение легкоусвояемых углеводов, ограничение, вплоть до исключения, приема алкоголя.

Диета в виде монотерапии  проводится до тех пор, пока на фоне ее применения удается поддерживать полную компенсацию СД.

Медикаментозная терапия. Для лечения СД II типа применяются пероральные сахароснижающие препараты, комбинированное лечение (пероральные препараты + инсулин) и у больных с инсулинопотребной формой диабета II типа – инсулинотерапия.

Пероральные сахароснижающие  препараты представлены следующими группами:

1. препараты, стимулирующие секрецию инсулина, – сульфонилмочевинные препараты и производные аминокислот;
2. бигуаниды;
3. ингибиторы a-глюкозидаз;
4. глитазоны или сейситайзеры инсулина.

Секретогены или стимуляторы  секреции инсулина оказывают влияние  на усиление выработки эндогенного  инсулина механизмом, включающим закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, с последующей деполяризацией мембраны b-клетки, открытием Са+-вольтаж-зависимых каналов, увеличением поступления ионов кальция в клетку с повышением его цитозольного уровня, что и является триггером секреции инсулина.

Секретогенами инсулина являются препараты сульфонилмочевины  первой и второй генерации. Из всех препаратов первой группы в России разрешен к клиническому применению только хлорпропамид, все остальные  препараты сульфонилмочевины являются препаратами второй генерации.

Указанные препараты  можно использовать в качестве монотерапии  или комбинации представителей различных  групп.

К СД II типа инсулинпотребной формы относятся случаи СД, при которых применение диетотерапии и лечения пероральными сахароснижающими препаратами в достаточных терапевтических дозах не приводит к компенсации УО. Это больные с длительным течение диабета II типа (несколько лет или десятки лет) или больные, у которых изначально имеется выраженный дефицит секреции инсулина. Последнюю группу составляют больные СД II типа, имеющие нормальную массу тела и нормальный базальный уровень инсулина в крови, но в ответ на стимуляцию секреции инсулина отмечается различной степени недостаточность такой секреции.