МИНИСТЕРСТВО  ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

СЕВАСТОПОЛЬСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ 

К а ф  е д р а   ф и з и  к и 

РЕФЕРАТ

по дисциплине

ДИНАМИЧЕСКИЕ  МОДЕЛИ В БИОФИЗИКЕ 
 

«КОЛИЧЕСТВЕНННЫЙ РАСЧЕТ ЭНЕРГЕТИКИ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОРБИТАЛЕЙ  (HOMO – LUMO) ДЛЯ КОФЕИНА, АРОМАТИЧЕСКИХ ВИТАМИНОВ И Мутагенов» 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Выполнил:

студент гр. ф-41

Ермолаев  М.А.

Проверил:

Пахомов В.И. 
 
 
 
 
 
 
 
 

Севастополь

2010

СОДЕРЖАНИЕ 

 

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ 

    ЯМР-спектроскопия – ядерный магнитный резонанс – спектроскопия,

    ТСХ – тонкослойная хроматография,

    ММ –молекулярная механика,

    MД– молекулярная динамика,

    ССП – самосогласованное поле,

AO– акридиновый оранжевый,

        ET– этидий,

        PF– профлавин,

        FMN– флавин-мононуклеотид,

        CAF– кофеин,

        NMD– Никотинамид,

        PI– йодистый пропидий.

 

 

ВВЕДЕНИЕ 

    Актуальность  темы. В настоящее время широко изучается молекулярное моделирование лекарственных веществ с разнообразными комплексообразователями, в том числе и с аромтическими витаминами. Оно осуществляется за счет физико-химического взаимодействия между различными функциональными группами соединений. Такое взаимодействие может распространяться и на фармакофорные группы молекул, изменяя активность препарата в целом.

    Несмотря  на успехи медицинской науки, для  лечения многих из широко распространенных заболеваний до сих пор нет эффективных лекарственных препаратов. Это СПИД, гепатит С, артриты, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и многие другие. Даже простудные заболевания с трудом поддаются лечению. Появляются новые штаммы вирусов и патогенных микроорганизмов, устойчивые к действию имеющихся лекарств (например, микобактерии туберкулеза).

    Разработка  нового лекарства требует длительного  времени - от 8 до 12 лет. Это обусловлено высоким и постоянно возрастающим уровнем требований к безопасности и эффективности. Поэтому создание нового препарата требует немалых средств. За рубежом эта цифра оценивается в 350-500 млн$. В России затраты существенно ниже, но тем не менее достаточно велики.

   К тому же высока вероятность получения  отрицательного результата: разрабатываемое фармакологическое средство может оказаться токсичным, а данные, полученные на экспериментальных животных, могут не подтвердиться в клинике.

   Поэтому все фармацевтические фирмы очень  заинтересованы в получении новых технологий, которые бы снижали и риск получения негативных результатов, и время, затрачиваемое на разработку, и стоимость разработки.

   Разработчики  лекарств всегда были заинтересованы в выявлении уникальных веществ, которые обладают существенной новизной по сравнению с известными препаратами. Поиск базовых структур новых лекарств имеет своей целью выявление веществ из химических классов, где исследуемая активность никогда не была найдена ранее. Акцент "на новые вещества" преобладал в стратегии поиска препаратов ранее, а сейчас наряду с этим исследования сместились в сторону поиска новых мишеней для действия лекарств. Под мишенью понимается биологическая макромолекула, например белок, который связан с патогенезом конкретного заболевания. Например, у вирусов имеются белки, "выключение" которых приводит к гибели вируса. Они могут рассматриваться как мишени для действия новых лекарств.

   К примеру, при расшифровке генома вируса гепатита С был обнаружен белок протеаза, который участвует в поддержании жизненного цикла этого вируса. Если бы удалось найти ингибиторы данной протеазы, которые бы убивали вирус, но практически не действовали бы на аналогичные белки организма человека, такие вещества стали бы эффективным средством для лечения гепатита С.

   После выявления подобной мишени встает задача поиска лигандов - веществ, действующих на данный белок (ингибиторы или активаторы). При прямом поиске лигандов необходимо определить пространственную структуру макромолекулы-мишени.

   Это может быть сделано либо экспериментальными методами, либо путем компьютерного моделирования. Первый путь достаточно долог и далеко не всегда приводит к успеху, поскольку очень многие белки трудно выделить в интактном (неповрежденном) виде. В настоящее время разрыв между количеством белков с расшифрованной первичной структурой и известной пространственной структурой составляет несколько порядков, поэтому столь важное значение имеет разработка методов компьютерного моделирования пространственной структуры. Подобные методы достаточно успешны, если удается осуществить моделирование по гомологии, когда среди белков с известной пространственной структурой находится макромолекула, "похожая" по аминокислотной последовательности на новую изучаемую макромолекулу-мишень. После получения трехмерной структуры макромолекулы-мишени и установления особенностей ее активного центра, можно проводить поиск веществ в базах данных образцов химических соединений, которые потенциально являются лигандами данной макромолекулы-мишени. Если подобные лиганды выявляются, то их рассматривают в качестве вероятных базовых структур нового лекарства. После экспериментального подтверждения биологической активности у базовых структур, опять-таки с помощью компьютерных методов, проводится так называемая оптимизация свойств базовой структуры. При этом конструируются, синтезируются и тестируются на биологическую активность аналоги первоначально открытой базовой структуры, обладающие более высокой биологической активностью, более низкой токсичностью и лучшей биодоступностью.

    Цель  и задачи исследования. Целью исследования является изучение переноса зарядов на молекулярных орбиталях кофеина, ароматических витаминов и мутагенов.

    Задачи  исследования:

    1. Изучение методов квантовой химии.

    2. Анализ пространственных структур молекул.

    3. Расчет значений HOMO-LUMO в пакете Gaussian.

    Практическое  значение полученных результатов. Полученные данные можно использовать для молекулярного моделирования различных комплексов с переносом зарядов.

 

РАЗДЕЛ 1

ТЕОРИЯ  МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОРБИТАЛЕЙ 

   Метод ММ применяется для анализа систем, содержащих значительное количество атомов, что сокращает время расчета. Однако, производится расчет энергии системы только как функция позиции ядер и игнорируется движение электронов, в связи с этим, метод ММ не может обеспечить учет тех свойств молекул, которые зависят от распределения электронов в молекуле. ММ – является эмпирическим методом включающий большое количество параметров, которые находятся из экспериментальных данных, которое коллективно называется – силовое поле параметров.

   Эмпирическая  энергия описывает энергию молекулы как функцию атомных координат и содержит как связанные так и несвязанные потенциалы взаимодействия: E_P = E_B+E_N

   Связанные взаимодействия: E_B = E_BOND+E_ANG+E_DIHE

   • энергия зависит от длины связи - непосредственно связанных атомов (1–2 связь)

   • от валентного угла - геминальное взаимодействие (1–3 связь)

   • и торсионного угла - вицинальное  взаимодействие (1–4 связь атомов)

   Несвязанные взаимодействия: E_N = E_VDW+E_ELEC+E_H-BOND

   • Силы ВДВ - отталкивание атомов при  сближении и дисперсионные силы притяжения

   • Электростатические взаимодействия – взаимодействие зарядов, диполей, квадруполей

   • Н-связь.

 

    Рисунок 1.

1. Расчетные методы квантовой  химии

   Общая характеристика.

   Все расчеты многоатомных молекул основаны на приближенных решениях уравнения  Шредингера. Практика предъявляет два главных требования к уровню приближения и выбору расчетной схемы. Это, во-первых, достаточное соответствие результатов расчета результатам эксперимента и, во-вторых, достаточная экономичность расчетов, т.е. разумные затраты времени при выполнении их на быстродействующих ЭВМ. Из двух основных теорий химической связи — метода валентных связей и метода молекулярных орбиталей — последний имеет значительные преимущества при реализации на ЭВМ. Поэтому все основные расчетные методы современной квантовой химии используют приближение МО в форме схемы ЛКАО МО Хартри-Фока-Рутаана.

   При использовании метода Хартри-Фока-Рутаана главной характеристикой расчетной модели является выбор базиса орбиталей. Чем полнее этот базис, тем точнее воспроизводится полная энергия молекулы. Однако способность расчета предсказывать другие молекулярные свойства не всегда монотонно зависит от выбранного базиса. Наглядный пример — расчет дипольного момента (μ) молекулы воды: при минимальном базисе μ= 1,82 D, в расширенном почти до хартри-фоковского предела базисе μ = 2,57 D, в расширенном базисе с наложением конфигурационного взаимодействия μ=1,99 D, в эксперименте μ = 1,85 D. Аналогичные примеры можно найти и для некоторых других характеристик. Важно знать, какие ряды базисных орбиталей следует использовать для получения надежных результатов в расчетах различных характеристик молекул. 

  Базисные  орбитали.

   Вспомним: Приближение MO ЛКАО состоит в аппроксимации МО суммой AO, центрированных на каждом ядре. AO есть решения уравнений Хартри-Фока для атома, то есть одноэлектронные атомные волновые функции, рассчитанные для среднего потенциала других электронов и ядра. Использование аналитических АО позволяет значительно упростить вычисления.

     Ψ_nlm=R_nl(r)Θ_lm(θ)Φ_m(φ)

   - угловые части АО хорошо известны - это угловые гармоники. Аналитические приближения к радиальным частям AO: именно они обычно называются базисом.

   Вместо  рассмотренных АО и МО в квантовой  химии часто используют О., к-рые  определяют формальным образом, таковы, в частности, базисные О. В качестве базисного набора функций можно использовать любые функции, которые в достаточной степени охватывают пространство электронного распределения, т.е. линейная комбинация к-рых позволяет правильно описать АО или МО в ЛКАО-приближении. Напр., слэтеровские О. (STO) имеют вид r^ke^-2rY_l(θ, φ), гауссовы О. (G) - r^ke^-2rY_lm(θ, φ) или декартовы гауссовы орбитали - x^ay^bz^ce^-2r2. (к=n-1, где n главное кв.ч.).

   Гауссовы функции: 

   Нередко в роли базисных О. используют линейные комбинации неск. гауссовых О. (при этом говорят о сгруппированных, или сжатых, О.). В действительности, декартовы ОГT не являются орбиталями: они лишь простые и удобные математические функции. Их часто называют гауссовыми примитивами. В простейших случаях базисные О. представляют собой АО, полностью или частично занятые в низших электронных состояниях атома. В этом случае базис О. наз. одноэкспонентным минимальным. Если для описания каждой АО используют две базисные О., базис наз. двухэкспонентным, и т. п. Чаще всего низшие по энергии остовные АО описываются одной базисной О., а валентные - несколькими (валентно-расщепленные базисы О.). В неэмпирических методах квантовой химии используются разл. типы базисов О., за к-рыми формально сохраняется название АО.

   Выбор базисных атомных функций в разложении ЛКАО является важной задачей, так как именно им определяется, насколько точно ряд ЛКАО аппроксимирует молекулярную орбиталь Хар-три-Фока. Этот ряд должен достаточно быстро сходиться, т.е. малое число атомных орбиталей должно аппроксимировать МО с требуемой точностью.