Принципы лечения сахарного диабета

Д. Лекарственные  средства и токсические вещества.

         1. Никотиновая кислота.

         2. Глюкокортикоиды 

         3. Тиреоидные гормоны

         4. Бета-адреностимуляторы 

         5. Тиазиды

         6. Фенитоин

         7. Пентамидин (при  в/ в введении)

         8. Диазоксид

         9. Вакор

         10. Интерферон α

Е. Инфекции

         1. Вирус краснухи 

         2.Цитамегаловирус

         3.Вирусы Коксаки

         4. Вирус эпидемического  паротита

         5. Аденовирусы

Ж. Редкие формы сахарного диабета, вызванные  иммунологическими нарушениями.

                    1. Аутоантитела к рецепторам инсулина

                 2. Синдром мышечной скованности.

З. Наследственные синдромы, включающие сахарный диабет.

         1. Синдром Дауна.

         2. Синдром Клайнфельтера

         3. Синдром Тернера 

         4. Синдром Прадера  – Вилли

         5. Атрофическая миотония.

         6. Синдром Лоренса  – Муна – Бидля

         7. Атаксия Фридрейха

         8. Болезнь Гентингтона

         9. Порфирии

         10. Другие синдромы

IV. Диабет беременных.

      Новая классификация допускает, что больному любым типом сахарного диабета на определенной стадии болезни может потребоваться инсулинотерапия. Поэтому применение инсулина как такого еще не дает основания утверждать, что перед вами больной именно сахарным диабетом типа 1. 

      
 
 
 

    Глава II. Принципы лечения сахарного диабета.

    2.1. Клиническая картина сахарного диабета типа 1- 2. 

       Умение различить сахарный диабет типа 1 и сахарный диабет типа 2 необходимо для правильного лечения. Так как своего инсулина у больных сахарным диабетом типа 1 очень мало или нет совсем, им требуется инсулинотерапия. У больных сахарным диабетом типа 2 нет такой абсолютной зависимости от инсулина (без него у них не развивается кетоацедоз), но и этим больным тоже может потребоваться инсулинотерапия, если с помощью диеты и пероральных сахаропонижающих средств не удается справиться с гипергликемией. Примерно 40% больных сахарным диабетом типа 2 необходима инсулинотерапия или инсулинотерапия в сочетании с пероральными сахаропонижающими средствами, 40% - требуется какое-то одно или несколько пероральных сахаропонижающих средств, а остальным 20% - достаточно диеты.

    При латентном аутоиммунном диабете  взрослых болезнь сначала протекает  как сахарный диабет типа 2, и на этом этапе могут быть эффективны пероральные сахаропонижающие средства, но в последствии такие больные все равно начинают нуждаться в инсулинотерапии, поскольку β- клеток у них остается все меньше и меньше. Другие различия между сахарным диабетом типа 1 и типа 2 перечислены в таблице.

    Клинические и лабораторные признаки двух основных типов  сахарного диабета.

      

    Еще недавно сахарный диабет типа 1 называли ювенильным, но потом от этого эпитета  отказались, так как это болезнь  поражает и взрослых. С другой стороны, выявляют все больше случаев сахарного  диабета типа 2 у детей и подростков ( в США преимущественно среди  негров,  индейцев и латиноамериканцев). У детей с сахарным диабетом типа 1  клиническая картина (полиурия, полидипсия, утомляемость  и быстрое  потеря веса) обычно разворачивается  быстро, и, если болезнь не распознана вовремя, возникает кетоацедоз. У  взрослых сахарный диабет типа 1, как  правило, развивается медленнее.

        2.2. Патогенез   сахарного диабета.

    Патогенез сахарного диабета типа 1.

    Процесс деструкции β –клеток при сахарном диабете типа 1 можно разделить на 5 стадий и представить в виде графика зависимости количества β –клеток от длительности заболевания. В патогенезе сахарного диабета типа 1 участвуют генетические факторы, иммунная система  и факторы внешней среды (например, вирусы). Генетический риск сахарного диабета типа 1 определяется главным образом генами локуса HLA, расположенными на короткой плече 6-й хромосомы. Они кодируют поверхностные антигены ядросодержащих клеток. Антигены HLA участвуют во многих иммунных реакциях, например в реакциях, например в реакции отторжения трансплантата. Разных людей имеются разные антигены HLA и, соответственно, разные гены, которые их кодируют. Девяносто пять процентов белых больных сахарным диабетом типа 1 несут антигены HLA –DR3 или HLA –DR4, тогда как у здоровых людей эти антигены встречаются лишь в 50% случаев. Это означает. Что гены, кодирующие  HLA –DR3 и HLA –DR4, также преобладают среди больных сахарным диабетом типа 1. Отсюда следует, что эти гены детерминируют предрасположенность к сахарному диабету типа 1и могут служить маркерами риска этого заболевания.

    Локус HLA у людей – это гомолог главного комплекса гистосовместимости, который имеется у всех животных. Он содержит гены,  которые не только отвечают за экспрессию трансплантационных  (поверхностных) антигенов, но и оказывают сильное влияние на иммунитет. Есть веские  доказательства активации иммунитета на начальной стадии сахарного диабета типа 1. По данным аутопсий,  у больных сахарным диабетом типа 1, умерших вскоре после проявление заболевание, в островках Лангерганса  наблюдается лимфоцитарная инфильтрация. Ранних после установления диагноза  у 80% больных выявляются аутоантитела к островковым клеткам; со временем титр этих антител снижается. Выявляются  и антитела к другим антигенам β-клеток, в  частности – аутоантитела к инсулину. Антитела к инсулину нередко встречаются у больных с впервые выявленным сахарным диабетом типа 1, эти антитела направлены против собственного гормона. В последнее время особое значение придают аутоантителам к глутомат-декарбоксилазе (GAD,glutamic acid decarboxylase; фермент β-клеток с молекулярной массой 65 кДа) и аутоантителам к фосфотирозинфосфотазе (IA-2 istet antigen-2; фермент β-клеток с молекулярной массой 40 кДа). Обнаружены и другие виды антител, например, к антигену IA-2β (белок β-клеток с молекулярной массой 37  кДа, сходный фосфотирозинфосфотазой), гликопидам, карбоксипептидазе Н. некоторые аутоантитела присутствуют  в крови задолго до клинического проявления сахарного диабета типа 1. Чем выше титры аутоантител  и чем выше их видов больше вероятность болезни и ближе ее клинического проявление.

    В доклиническом периоде сахарного диабета типа 1, даже если титры аутоантител  уже сильно повышены, при ПТТГ на всех сроках уровни глюкозы могут оставаться нормальными; уровни инсулина тоже нормальные или слегка снижены. Однако при в/в тесте толерантность  к глюкозе выявляются нарушение секреции инсулина, которые выражены тем сильнее, чем ближе момент проявление болезни. У здоровых людей через 1-3 мин. Струйного в/в введения глюкозы происходит резкий выброс инсулина. Эта быстрая фаз секреторной реакции β-клеток на глюкозу нарушается в доциклическом периоде сахарного диабета типа 1: количество инсулина,  выброщенного за первые 3 мин. после введение глюкозы, обычно бывает ниже 5-го процентиля нормы (даже результаты ПТТГ нормальные). У людей с нарушенной быстрой фазы секреции сахарный  диабет типа 1 может проявиться очень скоро – через нескольких месяцев или даже недель. При ранних сроках после клинического проявления болезни остаточная секреция инсулина сохраняется. Об этом свидетельствует присутствие С пептида, который образуется  при процессинге проинсулина, хранится в секреторных гранулах β-клеток и выбрасывается в кровь в месте с инсулином в эквимолярном количестве. Через несколько лет секреторная способность β-клеток истощается и С –пептид в крови уже неопределяется либо обнаруживается в следовых количествах.

    Ведутся споры о том, могут ли воздействия  внешней среды служить пусковым фактором патогенеза  сахарного  диабета типа 1. Определенную роль играть вирусные инфекции, однако доказательство того, что вирусы непосредственно вызывают болезнь гораздо слабее, чем доказательства существования генетической предрасположенности и участие иммунной системы. С другой стороны, есть основание предполагать. Что некоторые энтеровирусы, чаще всего Коксаки В4, могут провоцировать разрушение β-клеток, которые через месяцы или годы может приводить к проявлении болезни.  Патогенный эффект вирусов может быть обусловлен сходством антигенных детерминант вирусов и β-клеток. Действительно, один из фрагментов  молекулы глутоматдекарбоксилазы по структуре очень схож с одним из белков вируса Коксаки В4. Однако чтобы не вызвало аутоиммунную реакцию, будь то вирус, токсин или случайный сбой в иммунной системе, она чаще всего начинается на фоне генетической предрасположенности.

    Патогенез сахарного диабета  типа 2.

    Сахарный  диабет типа 2, или иначе инсулинонезависимый сахарный диабет. Раньше называли диабетом взрослых или диабетом, проявляющимся в зрелом возрасте. Однако мы уже говорили, что у взрослых случается сахарный диабет типа 1, а у детей сахарный диабет типа 2 (изредка приводящий кетоацедозу). В США случаи сахарного диабета типа 2 у детей особенно часты среди негров, индейцев и латиноамериканцев. но все же сахарный диабет типа 2 в большинстве случаев начинается после 40 лет. Возраст и ожирение считаются взаимосвязанными факторами риска сахарного диабета типа 2. Приблизительно 75% случаев его выявляют при диспансеризации и обследования по поводу других заболеваний. Только 25% больных сахарным  диабетом типа 2 обращаются с симптомами гипергликемии. В  патогенезе сахарного диабета типа 2 играют роль и относительный дефицит инсулина, и нарушения его действия. Секреция инсулина в ответ на прием глюкозы внутрь и ее в/в  введение снижена, хотя уровень инсулина после еды нормальный или уменьшен слегка. Тем не менее инсулина не хватает для поддержания нормогликемии после еды, а это как раз  и есть относительный дефицит инсулина. С другом стороны гипергликемии и нормальных концентраций инсулина говорит об инсулинорезистентности. С помощью сложных исследовательских было доказано, что больных сахарным  диабетом типа 2 снижен эффект инсулина в органах - мишенях (печени и в мышцах). При изучении действия инсулина в больших группах здоровых добровольцев выяснилось, что индивидуальное чувствительность к инсулину  весьма изменчива. У некоторых здоровых людей обнаружили такую же инсулинорезистентность, как и у больных сахарным диабетом типа 2, однако уровни инсулина у здоровых людей с инсулинорезистентностию было гораздо выше, чем уровни гораздо выше, чем у больных сахарного диабета типа 2.

      Сегодня наиболее популярна   следующая концепция патогенеза. Инсулинорезистентность как расценивается фактор риска болезни. Если у человека инсулинорезистентностью секреторных резерв β-клеток велик, то за счет секреции инсулина поддерживается нормогликемией. Если секреторный резерв β-клеток недостаточен для поддержание нормогликемии, но даже на фоне гиперинсуминемии развивается нарушении толерантности к глюкозе. По началу гиперинсулинемия сохраняется но по мере истощение β-клетокуровни глюкозы возрастают до «диабетических» значений, а уровни инсулина падают до нормы или еще ниже. Предполагают, что у людей. Которые проходят все описания стадии (гиперинсулинемия+ нормогликемия – гиперинсулинемия + нарушение толерантности к глюкозе -  сахарный диабет), постепенное истощение β-клеток запрограммировано генетически. Напротив, у людей с инсулинорезистентностью, но без программированного истощения β-клеток за счет гиперинсулинемии всю жизнь сохраняется нормальный обмен глюкозы; самое большее толерантности к глюкозе. В пользу этой концепции свидетельствуют некоторые особенности 2 групп людей с риском  сахарного диабета типа 2, а именно людей с ожирением и пожилых. Для тех и других характерны не только инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, но и нарушение толерантности к глюкозе. Если секреторная активность β-клеток у таких людей становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, у них развивается сахарный диабет типа 2. Этим объясняется те факты, что среди больных сахарным диабетом типа 2 у 80%  имеется ожирение и распространенность сахарный диабет типа 2 среди лиц старше 65 лет достигает15-20%.

    Критический этап в механизме действие  инсулина – его связывание рецепторами  плазматической мембраны. Это служит сигналом для выпуска каскада  внутриклеточных реакций, благодаря  которым реализуется бессчетное множество эффектов инсулина. Связывание инсулина с рецепторами  у больных   сахарным диабетом типа 2  не нарушено. Следовательно инсулинорезистентность должна быть обусловлена пострецепторными дефектами. Во многих исследованиях у больных сахарным диабетом типа 2 были выявлены дефекты транспорта и фосфорилирование глюкозы. Регуляция транспорта глюкозы – важнейшая функция инсулина. У млекопитающих обнаружено и клонировано несколько генов, кодирующих белки – переносчики глюкозы (glucose transporters, GLUT). Четыре таких белка (GLUT1 – GLUT4) транспортируют глюкозу в клетки путем облегченной диффузии. Главным переносчиком глюкозы служит GLUT4. Изменение экспрессии GLUT4- поверхности клеток мишеней- инсулина под влиянием этого гормона играют важную роль регуляции поступления глюкозы в клетки и ее концентрации в крови.